盘点：免疫细胞治疗实体瘤的5项突破性成果
作者：杏林帮官媒 文章转载自：血管外科黄智勇 专家简介：黄智勇，深圳市罗湖区人民医院血管外科主任，副主任医师。在周围血管疾病诊治方面具有丰富经验，可行胸腹主动脉瘤的腔内隔绝术、人工血管置换日本磁力泵,李妍憬,基金240004,
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作者：博雅生命
癌症免疫疗法已有100多年的历史，近年来登上了肿瘤学主流舞台。目前国内已经有8款CAR-T免疫细胞治疗产品获批上市。伴随着CAR-T免疫细胞治疗的发展，一些血液瘤的治疗难题得到了解决。
与此同时，免疫细胞治疗实体瘤也成为了医学关注的话题。近期，国内外均有免疫细胞治疗实体瘤的成功案例或突破性成果报道，这些成果包含了免疫细胞治疗实体瘤的临床缓解、新型免疫细胞治疗技术等多个维度。
1
免疫细胞治疗晚期肝癌，患者恢复劳动力
根据报道，国内中南大学湘雅三医院在CAR-T免疫细胞治疗晚期肝癌取得突破。63岁患者在接受CAR-T免疫细胞治疗后，体内的肝脏肿块明显缩小，淋巴结转移灶消失，目前已经恢复劳动能力。这是全国首个运用基因编辑自体T细胞进行晚期肝癌治疗的免疫疗法。
运用这种疗法，湘雅三医院研究团队已经完成了7例肝癌晚期患者的治疗，第一例患者生存期已经超过了两年半，淋巴结已经缩小、癌症标志物甲胎蛋白明显减少。
2
我国CAR-T治疗胃肠癌症获得缓解
近期，我国科学团队在CAR-T免疫细胞治疗胃肠癌症领域取得了新进展，相关成果发表在《自然-医学》杂志上。证实了CAR-T细胞疗法或是消化系统癌症患者的可行治疗手段。
在这项I期临床试验中，在首次输注CAR-T细胞后，观察到的安全性是可接受的，所有治疗患者中总缓解率和疾病控制率分别为48.6%和73.0%，在胃癌患者中为57.1%和75.0%。
3
CAR-T细胞与溶瘤病毒强强联合
梅奥诊所研究人员开发的新型CAR-T细胞疗法，将溶瘤病毒负载于CAR-T细胞上，将二者强强联合，使其更有效地靶向和治疗实体癌肿瘤。
溶瘤病毒是一种可以感染和分解肿瘤细胞的自然产生的病毒，这项研究表明，CAR-T细胞可以将溶瘤病毒传递给肿瘤。然后，病毒可以渗透到肿瘤细胞中，复制并破坏肿瘤细胞，并激发强大的免疫反应。
梅奥诊所临床癌症中心基因和病毒治疗项目的共同负责人理查德·维尔博士解释说：“这种方法使肿瘤既能被病毒杀死，也能被CAR-T细胞杀死。此外，当病毒被传递时，它会将肿瘤内部变成一个非常“炎热”的环境，然后就会看到患者自己的免疫系统（包括输注的CAR-T细胞）并开始攻击肿瘤细胞。”
既往实体肿瘤难以单独使用CAR-T细胞达到治疗目的，而现在这种治疗策略解决了以下两个主要挑战。
首先，溶瘤病毒可以破坏一些实体肿瘤用来避免免疫系统攻击的分子屏障。
其次，病毒可以侵入癌细胞的核心—这对于仅靠免疫细胞来说几乎是不可能的，因为其在尝试的过程中往往会失去攻击力。
此外，研究人员还发现，这种组合方法还使得CAR-T细胞获得了针对肿瘤的免疫记忆，在未来需要再次治疗时可用病毒唤醒CAR-T细胞，从而再次消杀复发或者转移的肿瘤[3]。
目前，该疗法已经进行了多项动物实验，通过静脉注射该CAR-T细胞用于治疗小鼠皮下的胶质瘤以及皮肤黑色素瘤，与未负载病毒的CAR-T细胞相比，负载病毒的CAR-T细胞导致了肿瘤的显著清除，而不会造成明显的毒性。此外，在治愈的小鼠中，它对肿瘤复发有明显的预防作用[1]。
图片来自文献[1]
4
CAR-T之父新研究克服实体瘤治疗障碍
近期，由被誉为“CAR-T之父”的Carl June博士和他的团队开发的新式CAR-T细胞疗法也为治疗实体瘤重燃了希望。
研究表明[4]，在实体肿瘤微环境中存在多种高水平的抑制因子，如转化生长因子β (TGF-β），其会显著降低CAR-T细胞的疗效。因此他们团队通过基因编辑手段使得靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA)的CAR-T细胞的相关受体失活，从而能够抵抗TGF-β的抑制作用，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前景可期。
该疗法在前期动物实验取得良好疗效的基础上，进行了Ⅰ期临床试验，这项临床试验最终有13名mCRPC患者进行了该疗法的治疗。
结果显示，新式CAR-T细胞疗法是安全有效的，CAR-T细胞在体内能发生扩增并持续存在，能显著富集至肿瘤组织中；此外，在疗效评估方面，13名患者中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降≥30%，其中一名患者甚至在细胞输注2周内迅速达到 PSA 水平 <0.1 ng ml ；此外，CT评估显示5 名患者 (38.5%) 在 3个月的影像评估中维持疾病稳定。其中一名患者在细胞治疗后观察到肿瘤消退的证据（其PSA在细胞输注后下降了 36%）[4]。
图片来自文献4
5
发现增强T细胞功能的基因
国际知名医学期刊《Nature》刊发文章精确地发现了增强抗原特异性T细胞的功能的基因，并探究了这些基因是如何调控抗癌相关的免疫细胞功能的[1]。这一研究将为CAR-T免疫细胞治疗实体瘤提供新的思路。
首先，研究人员对T细胞进行全基因组筛选，筛选到的LTBR是促炎细胞因子分泌的强驱动因子。LTBR细胞对激活诱导的细胞死亡也具有更强的抵抗力，并在重复刺激后保留了更大的功能。其次，研究人员发现LTBR的过表达显著改善T细胞的功能。作者还发现，添加LTBR会重建T细胞的基因组，触发许多其他增强T细胞功能的基因的表达。它们在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者功能丧失的T细胞中同时添加了LTBR和CAR，发现T细胞功能得到了提升。添加LTBR还使T细胞分泌更多的细胞因子，这对T细胞的抗肿瘤活性至关重要。
总体而言，在这一研究中，研究人员确定了能够增强免疫细胞的基因，使它们能够在体内持续存在，并且提高它们攻克肿瘤细胞的能力。未来，利用修饰基因增强T细胞的功能，不仅在血液肿瘤上带来更大的治疗效果，而且还会在靶向实体肿瘤上发挥关键作用。
参考文献：
[1] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med. 2022;14(640):eabn2231.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417192/
[2] Zhao, Z., Xiao, X., Saw, P. E., Wu, W., Huang, H., Chen, J., & Nie, Y. (2019). Chimeric antigen receptor T cells in solid tumors: a war against the tumor microenvironment. Science China Life Sciences.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31883066/
[3] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220413141538.htm
[4] Narayan V, Barber-Rotenberg JS, Jung IY, et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial [published online ahead of print, 2022 Mar 21]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01726-1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35314843/
[5]Legut, M., Gajic, Z., Guarino, M.et al.A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7
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