TOP1口服CGRP靶向新药，偏头痛重磅玩家Biohaven
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作者：药融云
偏头痛（Migraine）是一种常见的神经系统疾病，可导致头部一侧或者两侧出现剧烈疼痛，相关症状还包括恶心、呕吐，对光、声音或气味敏感。如果不加以治疗，一次发作可持续4至72小时，且会反复出现，严重影响患者的工作与生活。偏头痛的发病机制尚不十分明确，但受环境与遗传因素的影响，并与家族史密切相关。全世界有超过10亿人患有偏头痛，世界卫生组织将偏头痛列为最严重的十大致残性医学疾病之一。
在临床实践中，偏头痛常使用止痛药进行初始治疗，如布洛芬、双氯芬酸，以及曲坦类药物，也使用止吐药作为辅助治疗。但针对偏头痛的预防性治疗少有专门的药物获批，因此该领域常出现超药品说明书用药（off-label drug use，OLDU），如β受体阻滞剂（常用于降血压）、抗惊厥药（如托吡酯或丙戊酸钠）、抗抑郁药（如阿米替林）和A型肉毒毒素。
一直到CGRP（降钙素基因相关肽）这一关键性靶点的发现，偏头痛的预防性治疗领域才有所突破，目前CGRP受体已成为偏头痛药物研发的热门靶点。药融云数据显示，全球已有7款针对CGRP靶点的偏头痛药物获批上市。
CGRP靶点的偏头痛药物
整理自：药融圈旗下，药融云数据库
集预防和治疗于一“片”，NURTEC®ODT业绩惊艳
其中，Biohaven公司开发的NURTEC®ODT（Rimegepant）是首个且唯一一个具有快速溶解口腔崩解片剂型的CGRP受体拮抗剂，也是目前唯一一款获批可同时用于治疗和预防偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂。该药物于2020年2月首次获得批准，用于成人偏头痛（有或无先兆）急性治疗，并于2021年5月获批新适应症，用于偏头痛的预防性治疗。
从2020年3月正式商业推出到2021年12月31日，该产品已累计卖出5.26亿美元的业绩，总处方数累计达到160万张（商业保险覆盖率约为90%）。
目前，Biohaven的NURTEC®ODT（Rimegepant）和艾尔建（已被艾伯维收购）的Ubrelvy（Ubrogepant）在口服CGRP靶向药物领域占据着主要的市场份额。NURTEC®ODT（Rimegepant）在2020年5月底获批偏头痛预防性治疗的新适应症后，其处方量份额就在2020年8月初火速超越了Ubrelvy（Ubrogepant），建立了领导地位，截至2022年2月18日，其处方份额已达51%。
仅在美国，口服CGRP靶向药物就是偏头痛药物领域增长最快的类别，2021年，口服CGRP靶向药物在美国的净销售额达到了约10亿美元，但却只占了偏头痛治疗处方的5~6%。如下图所示，与曲坦类药物、托吡酯、CGRP单抗注射剂、肉毒素相比，口服CGRP靶向药物显示出强劲的增长势头，因此NURTEC®ODT（Rimegepant）可以说具有庞大市场潜力。
值得一提的是，Rimegepant最初由百时美施贵宝（BMS）发现，后授权给Biohaven Pharmaceutical进行后续开发，目前该产品是Biohaven的主打产品。Biohaven Pharmaceutical（NYSE:BHVN）是一家商业化阶段生物制药公司，拥有一系列针对神经学和神经精神疾病（包括罕见疾病）的创新型、处于临床研究后期的候选产品，其中不乏潜在的first-in-class和best-in-class产品。截止2022年4月8日收盘，公司市值约84亿美元，每股118.48美元。
经药融云数据库查询，Biohaven在我国递交了Rimegepant的多条临床试验申请，皆获批，最新一条在2021年11月被药申中心承办。Rimegepant有望不久后获批，进入中国市场，为国内的偏头痛患者带来新的更有效的药物选择。
Rimegepant 临床申报信息
截图来源：药融云中国药品审评数据库
辉瑞12.4亿美元合作引进
目前，Biohaven正在积极对NURTEC®ODT（Rimegepant）进行全球化商业布局。2021年11月9日，Biohaven与辉瑞宣布达成战略合作，根据协议，辉瑞向Biohaven支付5亿美元首付款以引进NURTEC®ODT（Rimegepant）在美国以外地区的商业化权益，包括1.5亿美元现金和3.5亿美元以25%市场溢价购买Biohaven股权；同时Biohaven还有望获得高达7.4亿美元的潜在里程碑付款，以及美国以外地区净销售额的特许权使用费；此次交易总额高达12.4亿美元，除NURTEC®ODT之外，辉瑞还获得了Biohaven的另一款小分子CGRP受体拮抗剂Zavegepant在美国以外地区的权益，该候选产品被开发为鼻内给药喷雾和口服软胶囊制剂。
亚太子公司落地上海，首个亚太地区关键试验结果积极
在中国，Biohaven于2018年在上海注册成立了一家全资子公司BioShin Limited，中文名“标新”。2020年9月完成6000万美元A轮融资后，Bioshin宣布成为独立的公司，拥有独立的团队和独立的决策权与运营权，但同时与Biohaven签订了战略合作协议，约定Biohaven将当时进入临床阶段的所有管线的亚太地区（除日本以外）的开发和商业化权益，授权给Bioshin。不过现在Biohaven仍为Bioshin的大股东。
2022年2月14日，Biohaven和BioShin宣布在中国和韩国进行的Rimegepant（NURTEC®ODT）偏头痛急性治疗的关键3期试验BHV3000-310取得积极的顶线结果。该研究在单剂量口服Rimegepant 2小时后达到了疼痛(p＜0.0001)和最困扰的偏头痛相关症状(MBS)(包括恶心、畏声或畏光)缓解(p＜0.0001)的共同主要终点。在该研究中，患者单剂量口服75mg的Rimegepant可在45分钟内迅速缓解疼痛和消除最困扰症状，在60分钟内恢复正常功能，在90分钟内消除疼痛；对许多患者而言，其持续疗效可达48小时；同时，Rimegepant表现出良好的安全性和耐受性，与之前在美国的临床试验结果一致。这意味着，Rimegepant是第一个在亚太地区的关键试验中显示出积极结果的口服CGRP受体拮抗剂，该试验结果也将作为Rimegepant在中国和韩国提交NDA申请的依据（计划于2022下半年在中国提交NDA申请）。
Biohaven技术平台&产品管线
Biohaven基于多个不同机制的平台开发了数款处于临床开发后期阶段的产品管线，适应症涉及偏头痛、强迫症、癫痫、脊髓小脑性共济失调（SCA）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（“渐冻症”，ALS）等。据药融云数据库显示，Biohaven目前除了Rimegepant已上市，还有1款已提交上市申请，4款处于临床三期关键阶段。
Biohaven产品研发阶段
图片来源：药融云全球药物研发数据库
Biohaven产品管线
CGRP平台
基于CGRP作用机制，Biohaven还开发了第三代CGRP受体拮抗剂Zavegepant。2021年12月，该公司宣布Zavegepant鼻内喷雾制剂治疗急性偏头痛的3期临床试验获得积极结果，研究显示，与安慰剂相比，患者接受10 mg Zavegepant鼻内给药治疗2小时后，疼痛和最困扰的偏头痛相关症状消除的比例显著优于安慰剂，且在治疗15分钟时就获得了快速的疼痛缓解，持续疗效可达48小时。该产品是目前首个且唯一一个通过鼻内给药的CGRP受体拮抗剂，有望在偏头痛治疗领域开启非口服CGRP靶向药物治疗新时代。基于目前获得的积极结果，Biohaven计划在2022上半年在美国提交Zavegepant鼻内喷雾制剂的NDA申请。Zavegepant的口服软胶囊制剂用于偏头痛预防性治疗的2/3期试验正在进行中，预计2022下半年获得结果。
谷氨酸平台
谷氨酸是一种重要的神经递质，存在于90%以上的大脑突触中，在大脑功能中起着重要作用，必须受到严格的调控，谷氨酸功能异常会破坏神经通讯，甚至导致神经细胞死亡。
基于谷氨酸在神经系统的功能机制，Biohaven开发了一种新型的谷氨酸盐调节剂Troriluzole（BHV4157），也是活性代谢物利鲁唑的一种三肽前药（Prodrug）。目前，该公司正在开展一项3期、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，评估Troriluzole治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）患者48周的安全性与有效性，该试验于2019年3月启动，2021年第一季度完成患者入组，预计将于2022年上半年获得结果。Troriluzole已被FDA授予治疗SCA的孤儿药资格认定与快速通道资格。
Troriluzole还被开发用于治疗强迫症（OCD）。一项2/3期双盲、随机、对照试验显示，与安慰剂相比，Troriluzole 200 mg每日给药一次用于对标准治疗方案反应不足的OCD患者进行辅助治疗，患者的耶鲁-布朗强迫症状量表（Y-BOCS）数值持续改善，虽然该试验在12周时未达到主要终点，但在8周时显示出显著的差异，基于此概念验证并与FDA沟通后，2020年12月启动了3期试验。目前，Troriluzole治疗OCD有两项分别针对美国和全球患者的3期试验正在进行中，预计将于2022年下半年获得结果。药融云数据显示，Troriluzole国际多中心3期研究中国部分已完成受试者入组，试验登记号CTR20212534。
髓过氧化物酶（MPO）平台
髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）是由活化的中性粒细胞、单核细胞、组织巨噬细胞分泌的一种血红素蛋白，能生成活性氧簇，在神经退行性疾病、炎症和免疫介导的疾病中起着关键作用，包括多系统萎缩（MSA）、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、缺血性和出血性中风、癫痫、抑郁症和其他神经精神疾病。有研究揭示了MPO水平增高的有害作用，因此，抑制MPO水平可能是治疗这些疾病的新方法。
Verdiperstat（BHV3241）正是一款在研口服MPO抑制剂，具有first-in-class潜力，Biohaven公司于2018年9月从阿斯利康获得这款在研药物的独家开发和商业化许可。目前，Biohaven正与麻省总医院HEALEYALS平台共同开展一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估Verdiperstat在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS，“渐冻症”)患者中的安全性与有效性，2021年11月完成患者入组，预计将于2022年中获得结果。
Kv7平台
2022年2月，Biohaven宣布与Knopp Biosciences旗下子公司Channel Biosciences达成最终协议，收购Channel Biosciences及其Kv7钾离子通道靶向平台，Kv7钾通道是中枢神经系统过度兴奋的关键调节因子，通过此次收购，Biohaven获得了Channel的主要资产BHV-7000。Kv7调节剂在临床上已显示出明显的疗效，但受到脱靶效应的限制，而临床前数据表明，BHV-7000可显著降低癫痫发作频率，而不会产生与其他抗癫痫药物相关的复杂副作用，因此该候选产品是一款潜在的best-in-class Kv7钾离子通道激活剂，预计将于2022年开启首个临床试验，用于治疗局灶性癫痫。
肌肉生长抑制素平台
2022年2月，Biohaven宣布与百时美施贵宝签订全球许可协议，获得Taldefgrobep Alfa（BMS-986089）的开发与商业化权益。该候选产品是一种新型的抗肌肉生长抑制素Adnectin药物（Adnectin是一类新型的类抗体药物家族）。肌肉生长抑制素是一种限制骨骼肌生长的天然蛋白质，骨骼肌生长是健康肌肉发育的重要过程，而在神经肌肉疾病患者中，肌肉生长抑制素的活性可严重限制肌肉的正常发育，因此，肌肉生长抑制素抑制剂有望成为儿童和成人神经肌肉疾病一种新的治疗策略。Taldefgrobep Alfa针对脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的3期临床试验预计将于2022年启动。
BiohavenLabs
Biohaven Labs是Biohaven Pharmaceuticals的一个部门，基于其专有的下一代双特异性技术平台开发候选药物，所有这些平台均采用模块化设计，能够快速生成用于治疗具有高度未满足医疗需求的疾病的新疗法。Biohaven Labs拥有一款进入临床阶段的抗体募集分子（ARM，Antibody Recruiting Molecule），名为BHV-1100，是一种双特异性分子，可同时与Ig分子和多发性骨髓瘤细胞表面的CD38受体相结合，募集NK细胞并杀死CD38阳性多发性骨髓瘤细胞。2021年第四季度，BHV-1100开启了一项针对多发性骨髓瘤的1a/1b期研究。
以下为2021~2022年Biohaven临床阶段里程碑汇总：
运营状况
2021全年Biohaven净产品收入达4.625亿美元（即NURTEC®ODT全年业绩），2020年为6360万美元；全年研发费用为3.613亿美元，2020年为2.29亿美元；一般及行政开支为7.135亿美元，2020年为4.623亿美元；截至2021年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券共3.646亿美元。
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据，https://www.pharnexcloud.com/?zmt-jkj；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
等等。
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