ASCO-GU 2022 晚期前列腺癌相关内容报道
作者：宫大鑫 10月26日，国家卫健委医政医管局发布《互联网诊疗监管细则（征求意见稿）》，这是自2018年《互联网诊疗管理办法（试行）》等三大文件出台以来，国家卫健委针对互联网诊疗发布鬼作在线观看,002425股票,高仿gucci手表,
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作者：医学镜界
编者按
2022年ASCO-GU 如期举行，报道了泌尿系统肿瘤诊断和治疗的最新进展，北京泌尿外科青年医师沙龙对会议内容进行跟踪报道，根据不同肿瘤分成不同板块，专栏小组对晚期前列腺癌相关内容进行整理，报道如下。
作者：王萱，逄城，王栋，王祎民，杜震，魏德超，韩旭
点评：刘明教授 北京医院
近年来，PSMA-PET凭借其在前列腺癌微小转移灶的检出和疾病分期方面的优势，在临床中的应用快速增加。但目前，由于缺乏相关循证数据，国际权威指南尚未对其检测的后续治疗选择形成共识。本届ASCO GU大会上公布多项PSMA-PET/CT检测后的治疗相关研究，包括淋巴结阳性患者的放疗，复发患者的早期诊断以及寡复发患者的治疗选择等焦点问题。另一方面，VISION研究确证了PSMA作为治疗靶点的可行性，本届大会上披露了177Lu-PSMA等新型治疗手段的前沿进展。
一、PSMA相关研究进展
1. 疑似前列腺癌复发患者中 18F-rhPSMA-7.3 PET 的检出率：来自III期前瞻性多中心研究 (SPOTLIGHT) 的结果
与68Ga PSMA相比，18F标记的PSMA PET配体具有更长的半衰期和更高的空间分辨率。SPOTLIGHT研究（NCT04186845）使用组织病理学和/或常规成像作为复合真值标准（SoT）评估18F标记的新型PSMA靶向PET显像剂（18F-rhPSMA-7.3）患者水平正确检出率（CDR - 所有扫描≥1个真阳性病灶的患者的百分比）和区域水平阳性预测值（PPV-所有PET阳性区域相结合）。这些指标也仅在组织病理学 SoT 的一部分患者中进行了评估。CDR和PPV的预先设定统计阈值分别至少为36.5%和62.5%。还记录了按 PSA 分层的总体 DR。前列腺癌复发的患者在静脉注射 296 MBq 18F-rhPSMA-7.3 后 50-70 分钟接受 PET检查。PET 病变的影像引导活检在 PET检查后60天内进行，如必要，90天内进行PET确认。由3个盲法中心阅片者评估，其中大多数阅片被接受为最终解释。一个独立的真值小组为每位患者建立了 SoT。共纳入389例患者（中位PSA 1.10 ng/mL），18F-rhPSMA-7.3的总检出率为83%。在366例使用组织病理学和/或常规成像作为复合真值标准的患者（中位PSA 1.27 ng/mL）中，18F-rhPSMA-7.3的CDR为56.8%（95%CI：51.6-62.0），达到了预设阈值（36.5%），区域水平 PPV 为 59.7% (54.7-64.7)，未达到预设阈值。在仅使用组织病理作为参考标准时，18F-rhPSMA-7.3的CDR高达81%（69.9-89.6），区域水平PPV达到71.6% (62.5-80.7)，这两个值均满足预设阈值。结论：18F-rhPSMA-7.3 具有符合预定阈值的具有临床意义的 CDR。虽然区域水平 PPV 未能满足预先指定的阈值，但复合SoT队列的数据受到了高比例（92%）的依赖于常规影像手段的前列腺/前列腺床扫描的限制，这是一种次优的SoT；在以病理作为SoT的患者中，观察到更高的区域PPV，符合BCR患者的预期表现水平。总之，这些数据支持 18F-rhPSMA-7.3 PET 在PSA跨度较大的复发性前列腺癌患者中的临床应用。
2. 在多西他赛治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中，比较177Lu-PSMA-617 (LuPSMA) 与卡巴他赛疗效的随机II期试验，PSMA PET 和 FDG PET 可作为治疗反应和预后的预测因子 (TheraP ANZUP 1603)
TheraP 试验表明，在多西他赛治疗后进展的 mCRPC患者中，与卡巴他赛相比，LuPSMA 改善了 PSA≥50% 的缓解率 (PSA50-RR)、PSA-PFS 和放射学 PFS (rPFS)。TheraP ANZUP 1603 研究报告了 PSMA PET 和 FDG PET 作为潜在的预测疗效和预后的生物标志物。前瞻性分析了 200 名符合条件的患者68Ga-PSMA-11 PET 和 18F-FDG PET 的半自动定量 PET 参数。PSMA PET 上 SUVmean ≥10 被评估为对 Lu-PSMA 有应答的预测性生物标志物。FDG PET 上代谢肿瘤体积 (MTV) ≥200mL 作为一种预后生物标志物进行测试，以解释随机分配的治疗。定量 PET 临界值是从先前的研究中预先指定的 (PMID:32140802)。根据 PSA50-RR（主要终点）、PSA-PFS 和 rPFS 定义反应。分别使用logistic回归和Cox回归分析二元终点和PFS终点。研究发现，在 35/99 (35%) LuPSMA 组和 30/101 (30%) 卡巴他赛组中观察到 PSMA PET 上的 PSMA 摄取非常高（SUVmean≥10）。在SUVmean≥10 的患者中，LuPSMA 相比卡巴他赛具有更为显著的治疗反应［比值比（OR）12.2；p =0.03］。在SUVmean≥10的患者中，LuPSMA与卡巴他赛的PSA50-RR分别为32/35 （91%）与14/30（47%）。在 PSMA SUVmean < 10 的患者中，PSA50-RR 分别为 33/64 (52%) 和 23/71 (32%)。在 30/99 (30%) LuPSMA组 和 30/ 101 (30%) 卡巴他赛组中观察到 FDG PET (MTV ≥200mL) 上的高容量代谢疾病。在这些患者中，LuPSMA 的 PSA50-RR 为 17/30 (57%)，而卡巴他赛为 6/30 (20%)。相比之下，在 FDG PET 上 MTV < 200mL 的患者中， LuPSMA 的 PSA50-RR 为 48/69 (70%)，而卡巴他赛的 PSA50-RR 为 31/71 (44%)。考虑治疗因素后，高 MTV 的患者出现 PSA50 反应的几率更低（OR 0.44；p = 0.01）。在SUVmean≥10的患者中，LuPSMA组与卡巴他赛组的PSA-PFS的风险比（HR）为0.45，而在SUVmean<10的患者中，HR为0.77（p=0.2）。rPFS也得出类似的结果。对于FDG PET 上显示高MTV的患者与低MTV患者相比，经治疗校正的PSA-PFS的HR值为1.44（p = 0.03），rPFS的HR值为1.79（p < 0.001）。研究认为，在mCRPC 患者中，PSMA SUVmean≥10 预示着对 LuPSMA 有良好反应的可能性高于卡巴他赛；而无论随机分配的治疗如何，FDG PET 上的大体积病变与较差的预后相关。
3. 利用PSMA-PET/CT评估mCRPC患者治疗反应的新框架(RECIP)：一项国际多中心研究
今年ASCO-GU，Andrei Gafita 等学者在海报版块（Poster Session）报道了一项国际多中心回顾性研究(RECIP)，目的是开发一种新型评价标准来预测mCRPC患者生存及177u – PSMA治疗疗效。该标准将PSA和PSMA-PET/CT (RECIP) 1.0结合起来(PSA+RECIP)。纳入124名mCRPC患者，接受了177Lu-PSMA治疗，并在基线(bPET)和12周中期(iPET)接受了PSMA-PET/CT检查。对bPET和iPET的新发病灶，需由三名互不知晓的医师进行判读并达成统一意见后决定。将肿瘤病灶分段，获得psma阳性肿瘤总体积(total Tumor volume, PSMA-VOL)。新病变的出现和PSMA-VOL的改变相结合，形成RECIP 1.0，其定义为：完全缓解(RECIP-CR: iPET上没有任何psma配体摄取)、部分缓解(RECIP-PR: PSMA-VOL下降≥30%且无新病变出现)、疾病进展(RECIP-PD: PSMA-VOL增加≥20%，出现新病变)，病情稳定(RECIP-SD: 除RECIP-PR或RECIP-PD外的任何情况)。记录PCWG3治疗12周时PSA水平的变化。PSA+RECIP的反应定义为:反应(PSA下降≥50%或RECIP-PR /CR)和进展(PSA增加≥25%或RECIP-PD)。研究的主要结局指标是RECIP 1.0对总生存(OS)的预后价值。次要观察指标是PSA+RECIP与PSA反应的预后准确性(C-指数)。结果：进展性疾病患者(RECIP-PD; n = 39; 8.3个月)的总生存比病情稳定的患者 (RECIP-SD; n = 47; 13.1个月; p<0.001)以及部分反应的患者(RECIP-PR; n = 38; 21.7个月; p < 0.001)更短。PSA+RECIP在鉴别有反应者和进展者方面优于单独PSA，C-指数分别为0.65 vs 0.62 (p=0.028)和0.66 vs 0.63 (p=0.044)。研究认为，PSMA-PET/CT的RECIP 1.0标准可预测OS，并可作为反应性生物标志物监测177u - PSMA在mCRPC患者中的疗效。PSA+RECIP可作为mCRPC临床试验设计的一种新的复合终点。
4. 一项针对PSMA靶向结合的CART 细胞治疗晚期mCRPC患者的I期多中心试验的安全性和早期疗效结果
CART-PSMA-02是一项多中心、开放标签、I期临床试验，评估CART-PSMA-TGFbRDNt细胞(PSMA-CART)在转移性去势耐药前列腺癌(mCRPC)患者中的安全性和可行性。PSMA-CART被设计为表达一种对PSMA具有特异性的嵌合抗原受体和TGF-βRII的显性阴性形式，这使PSMA-CART对TGF-β介导的免疫抑制产生抗性。这是一项3+3剂量递增研究，以确定环磷酰胺和氟达拉滨淋巴消耗化疗(LD)后PSMA-CART细胞推荐的II期剂量和方案。
截至2021年10月，给药9例。2例接受1-3x107细胞，4例患者接受1-3x108细胞治疗，3例患者接受了0.7-1x108细胞及阿那白滞素治疗。所有接受1-3x108治疗的患者均观察到1-2级CRS和2/3的患者接受了阿那白滞素预防治疗。无患者发生的CRS大于G2。观察到两个免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS）事件（1G2、1G5）。2例患者在1-3x108的剂量水平下出现了DLT，其中一名患者在接受30%的分级剂量(总剂量=0.9x108）后发生G5事件的ICANS和多器官衰竭(MOF)。本文的临床病程和尸检结果与巨噬细胞活化综合征相一致。试验继续以改良剂量为0.7-1x108以及预防性阿那白滞素(每日100mg SCx7次剂量)。我们观察到另一个G5事件，可能与免疫毒性有关，铁蛋白水平在死亡前的峰值为大于10万ng/mL。尸检时的死亡 原因尚不明确，其影响因素包括转移性前列腺癌、MOF和凝血功能障碍。与其他患者相比，发生G5事件的患者的细胞因子水平均升高(比如,IL-6、sIL2RA、MIG/CXCL9、MIP1b/CCL4、IP-10/CXCL19、IL2 和IL1b）。在接受≥0.9x108细胞的患者(n=7)，初步疗效结果显示，4/5例可评估患者的RECIST v1.1在第28天(D28天)时病情稳定。4/7的患者血清PSA下降，2/5的可评估患者PSA下降大于50%。结论：PSMA-CART已经显示了生物活性的初步证据，但没有明确的靶向/非肿瘤毒性的迹象。本研究中驱动严重免疫介导毒性的确切机制目前尚不清楚。
二、mHSPC药物治疗进展
1. ARASENS 试验：达罗他胺联合ADT和多西他赛比较安慰剂联合ADT和多西他赛在治疗mHSPC中的总生存
达罗他胺 (DARO) 是一种结构独特且强效的雄激素受体抑制剂，与安慰剂 (PBO) 相比，它提高了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的OS和无转移生存率，且治疗相关的紧急不良事件（TEAE）发生率低。上述结论已经在ARAMIS 试验（NCT02200614）中得到了证实。ARASENS 试验(NCT02799602)研究了 DARO 与标准ADT+ 多西他赛联合是否会增加转移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC) 患者的OS。研究招募了 mHSPC 和 ECOG PS 0/1 的患者，以 1:1 的比例随机接受 DARO 600 mg Bid+ ADT + 多西他赛或匹配 PBO + ADT + 多西他赛。主要终点是OS；次要疗效终点包括至 CRPC 的时间、至疼痛进展的时间、至首次出现症状性骨骼事件 (SSE) 的时间以及至开始后续全身性抗肿瘤治疗的时间。同时还评估了安全性。共1306 名患者被随机分组，其中 651 名接受 DARO，655 名接受 PBO，均联合 ADT + 多西他赛。两组的中位年龄为 67 岁。与 PBO组相比，DARO组显著降低了 32.5% 的死亡风险（HR 0.675；P < 0.0001）。尽管 PBO 组 与 DARO 组相比有更多的患者随后接受了延长生命的全身性抗肿瘤治疗(75.6% vs 56.8%) ，但在DARO 组仍观察到 OS 显著改善。在预先设定的亚组中，显著的 OS 获益是一致的。此外，与 PBO 相比，DARO 明显延迟了 进展至CRPC的时间（HR 0.357；P < 0.0001）。至疼痛进展时间也显著长于安慰剂组（HR 0.792；P=0.0058），至首次出现SSE的时间和至开始后续全身性抗肿瘤治疗的时间同样显著延长。治疗组之间的 TEAE 相似，最常见 TEAE (≥10%) 的发生率在重叠多西他赛治疗期间最高，DARO 和 PBO 的 3/4 级 TEAE 分别为 66.1% 和 63.5%，主要是由于中性粒细胞减少症（ 33.7% vs 34.2%）。TEAE 导致 DARO 组 13.5% 的患者和 PBO组 10.6% 的患者停止治疗。研究认为，在 mHSPC 患者中，与单独使用 ADT + 多西他赛相比，DARO 联合 ADT + 多西他赛的早期治疗显著提高了OS，并改善了关键的次要终点。两个治疗组的TEAE 发生率相似。
ARASENS 试验已于今年2月17日正式发表在新英格兰医学杂志（DOI: 10.1056/NEJMoa2119115），是目前唯一一项已发表的前瞻性多中心、随机、双盲研究，用于比较第二代雄激素受体抑制剂联合ADT+多西他赛vs ADT+多西他赛（目前指南推荐的标准治疗方案之一）治疗mHSPC。凭借ARASENS在mHSPC中的关键结果，连同针对nmCRPC已有的III期ARAMIS试验数据，DARO在前列腺癌不同疾病阶段患者的两项关键性临床试验中均显示出阳性结果，有潜力成为适用于前列腺癌患者的基础用药。
三、mCRPC药物治疗进展
1. PROpel研究:奥拉帕利（ola）和阿比特龙（abi）对比安慰剂（pbo）和阿比特龙（abi）作为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者一线治疗的III期试验
PROpel研究 (NCT03732820) 的目的是评估 ola + abi 作为mCRPC 患者一线治疗的疗效和安全性。受试者为ADT治疗失败后尚未接受其他一线治疗的mCRPC患者，不区分 HRR 状态如何。患者以 1:1 的比例随机接受 ola（300 mg，bid）或 pbo，和 abi（1000 mg，Qd）+ 泼尼松或泼尼松龙（5 mg bid）。主要终点是研究者评估的影像学无进展生存期 (rPFS)。796 名患者被随机分配至 ola + abi 组(n=399) 或 pbo + abi组 (n=397)。在计划的中期分析中，不论 HRR 状态如何，与 pbo + abi 相比，一线 ola + abi 治疗显著延长 mCRPC 患者的 rPFS （24.8 vs 16.6 个月；HR 0.66 ; P <0.0001)。预定义的亚组分析显示，所有亚组的 rPFS 均有改善，包括通过循环肿瘤 DNA 测试检测到的有（HR 0.54）和没有（HR 0.76）HRR 突变的患者。通过盲法独立中央审查对 rPFS 进行的敏感性分析与主要分析一致（HR 0.61, P=0.004）。有 228 人死亡（28.6%），OS 目前尚不成熟。观察到 OS 有利于 ola + abi 的趋势（HR 0.86）。次要终点是到第一次后续治疗的时间（HR 0.74）和到第二次无进展生存或死亡的时间（HR 0.69），均支持长期获益。ola + abi 与 pbo + abi相比，最常见的≥3 级不良事件 (AE) 是贫血（15.1 vs 3.3%）；分别有 13.8% 和 7.8% 的人因 AE 终止 ola/pbo。导致abi停药的 AE 发生率在两组中相似（8.5% vs 8.8%）。研究认为，在中期分析中，PROpel 达到了其主要目标，表明在新诊断且未曾接受一线治疗的mCRPC患者中，无论HRR状态如何，ola+abi与pbo+abi相比，可显著改善rPFS。ola + abi 的安全性和耐受性与单个药物的已知安全性特征一致。这些结果表明，在mCRPC的一线治疗中，ola+abi的获益不需要HRR分层。正在进行患者随访以完成计划的 OS 分析。
III 期 COU-AA-302 试验奠定了abi在mCRPC 患者一线治疗中的地位。然而，治疗反应通常是短暂的（COU-AA-302 试验中位rPFS 16.5个月，PROpel试验中位rPFS 16.6个月），因为患者会产生肿瘤耐药性，因此对于mCRPC患者，需要改进治疗方案。临床前研究表明，通过聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(PARP)和雄激素受体信号通路之间的相互作用，可以产生联合抗肿瘤效应。在先前接受多西他赛治疗且未区分同源重组修复 (HRR) 状态的 mCRPC 患者中进行的一项 II 期试验 (NCT01972217) 显示，使用 ola + abi 治疗的患者，与 pbo + abi 相比， rPFS得到明显改善，ola+abi的中位 rPFS 为 13·8 个月，pbo+abi的中位 rPFS 为 8·2 个月（HR 0·65, p=0·034）。结论认为，与单独使用abi相比，ola+abi对mCRPC患者的临床疗效更高。Ola和abi的联合用药可能为广大的mCRPC患者群体提供额外的临床获益。PROpel研究正是在这样的背景下开展的，目前的中期分析结果也不负众望，Ola和abi的联合用药显著延长 mCRPC 患者的 rPFS，使影像学进展风险比单独使用abi降低34%，且是在不区分患者HRR的情况之下达成的。那么，对于所有mCRPC患者，当前是否应推荐AAP联合ola作为一线治疗呢？笔者认为暂不宜作为一线推荐，因为该方案存在药物叠加带来的毒性反应并增加了治疗成本，应等待 OS 数据结果，并更好地了解哪类患者能从联合用药中受益最大。
2. MAGNITUDE 研究：尼拉帕利(NIRA) 与醋酸阿比特龙和强的松 (AAP) 作为一线方案治疗伴或不伴同源重组修复 (HRR) 基因改变的 mCRPC 患者的初步结果
大约 20% 的 mCRPC 具有与 HRR 相关的基因突变，并且对 PARP 抑制剂 (PARPi) 如 NIRA 有反应。将 PARPi 与雄激素受体途径靶向结合也可能有益于未经选择的 mCRPC。MAGNITUDE (NCT03748641) 评估了在 AAP治疗中添加NIRA 是否可以改善有或不伴有HRR相关基因突变的mCRPC 患者的预后。在符合条件的 mCRPC 患者中，允许既往在mCRPC阶段使用AAP治疗≤4 个月。具有（HRR 生物标志物 [BM]+；ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）以及没有特定基因改变（HRR BM-）的患者以 1:1 的比例随机接受 NIRA 200 mg Qd + AAP 或安慰剂 (PBO) + AAP。主要终点是在 BRCA1/2 组中通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估的放射学无进展生存期 (rPFS)，然后是所有 HRR BM+的患者。次要终点是细胞毒性化疗开始时间（TTCC）、症状进展时间（TTSP）和总生存期（OS）。结果：423 名 HRR BM+ 患者被随机分配至 NIRA + AAP (n = 212) 或 PBO + AAP (n = 211)。中位年龄为 69 岁，23%曾行AAP治疗，21% 有内脏转移，53% 有 BRCA1/2 突变。中位随访时间为 18.6 个月。BICR 显示，NIRA + AAP与 PBO + AAP相比，显著改善 BRCA1/2 亚组和所有 HRR BM+ 患者的 rPFS，将进展或死亡风险分别降低 47%（16.6 vs 10.9 个月）和 27%（16.5 vs 13.7 个月）。研究者评估的 rPFS 与 BICR 一致。NIRA + AAP 延迟了 TTCC、TTSP 和 TTPP，并改善了 HRR BM+ 患者 的 ORR。OS的第一次中期分析不成熟。对 233 例 HRR BM-患者的预先计划无效分析显示，在预先指定的复合终点中，将 NIRA 添加到 AAP 并没有获益（首次PSA 进展或 rPFS；HR，1.09）。没有看到新的安全信号。在 HRR BM+ 患者中，NIRA + AAP 和 PBO + AAP 组分别有 67% 和 46.4% 出现 3/4 级 AE，分别有 9% 和 3.8% 停止治疗。总体生活质量（FACT-P）没有临床显著差异。
研究认为，NIRA + AAP 改善了 伴有HRR相关基因改变的mCRPC 患者的 rPFS 和其他临床相关结果。MAGNITUDE 强调了检测 mCRPC 患者 HRR 基因突变的重要性，以确定哪些患者将从 NIRA+AAP 的组合中获得最佳益处。在HRR BM-的mCRPC患者中，没有证据表明在 AAP治疗中添加 NIRA 会带来获益。那么，是否应该将NIRA 和 AAP作为所有具有HRR 突变的mCRPC患者的一线治疗呢？笔者认为应等待最终计划的总体生存数据和生物标志物分析。在获得总生存期数据之前，是否应该联用NIRA 和 AAP 作为具有BRCA1/2突变的mCRPC患者的一线治疗呢？具有此类突变的患者往往预后不良，联用NIRA 和 AAP对此类患者的 rPFS 具有显著益处。考虑到单独使用 AAP 效果不佳，在获得总生存结果之前联用NIRA 和 AAP 治疗此类患者可能是合理的。
3. 达罗他胺治疗 mCRPC患者的长期安全性
在先前报道的针对mCRPC患者的I/II期研究中，达罗他胺在长达25个月的随访期耐受性良好。本研究报道了在这些mCRPC研究中使用达罗他胺延长治疗的安全性和耐受性。收集三项I/II期研究(NCT02363855、NCT01317641/NCT01429064和NCT01784757)中mCRPC患者的治疗数据，进行长期安全性分析，对结果进行了描述性的总结。结果：在3项研究中可评估安全性的mCRPC患者中，13例患者接受了>2年达罗他胺治疗；中位治疗时间为38个月(范围24-90)。6例患者接受>4年达罗他胺治疗。13例患者应用达罗他胺大于2年治疗中有9例最初接受600mg BID； 其他人接受200mg（=1）、300mg（=1）或700mg（=2） BID。>2年组的中位年龄为68岁，大多数患者为白种人。患者分别来自法国（=4）、拉脱维亚（=3）、英国（=3）、芬兰（=2）和日本（=1）。大多数患者肾功能正常（=10）和肝功能正常（=10），12例患者ECOG评分为0,并且9例患者Gleason评分≥7。超过1名患者先前接受的全身抗癌治疗为比卡鲁胺（=10）、环丙孕酮（=3）、曲普瑞林和亮丙瑞林（均=2）。患者既往未接受化疗。所有13例患者均报告了不良事件，大多数为1级或2级；6例报告为3级不良事件。有5例患者报告了与治疗相关的不良事件，其严重程度均为1级。6例患者报告严重AEs，均判断为与达罗他胺无关。1例接受达罗他胺进行治疗大于2年的患者出现AE（新发肿瘤；与达罗他胺无关），导致停止治疗。结论：在这一小群mCRPC患者中，延长达罗他胺治疗大于2年通常耐受性良好，其安全性和耐受性与之前报道的一致。
四、晚期前列腺癌与心血管事件的关系
1. 采用体质指数比较雄激素剥夺疗法开始后主要心血管不良事件的风险
ADT与PCa患者心血管事件(CV)风险增加之间的关系是有争议的。在一项为期48周的ADT试验中，3-6%的患者发生严重不良心血管事件(MACE)，但一项2011年的荟萃研究分析发现，ADT与CV死亡风险增加之间没有关联。体重指数(BMI)是一个潜在的危险因素;Lee等人发现BMI高的患者比体重正常的患者发生MACE的风险更低，而且BMI低的患者全因死亡的风险更高。本研究使用真实世界的数据评估了正在接受ADT治疗的 PCa患者BMI和MACE风险之间的关系。
方法：分析2010年至2020年正在接受LHRH 激动剂/拮抗剂注射的PCa患者的美国电子病历(n= 36249)，计算BMI与ADT开始后发生MACE的风险之间的关系，将BMI分为以下几组:<18.5、18.5 ~ <25、25 ~ <30、30 ~ <35和>35。BMI分组是基于与每个BMI范围相关的标准体重状态(分别为体重过轻、正常或健康体重、超重、肥胖和严重肥胖)。该数据库包含178,388个LHRH 激动剂/拮抗剂注射条目和965个记录的MACE事件。排除标准包括缺乏ADT起始日期、缺乏BMI数据、ADT起始前6个月内出现MACE者。根据最近的一项研究，MACE被定义为心肌梗死、卒中和任何原因造成的死亡。构建Kaplan-Meier无事件生存曲线，比较BMI组间发生MACE的风险。通过log-rank检验评价生存曲线之间的统计学意义。
结果：BMI组间MACE发生率差异无统计学意义(表)。
结论：ADT启动后，BMI各亚组的MACE风险相似。较高的BMI并不如预期的那样带来额外的CV/MACE风险。这项对> 35000例患者的10年分析可能反映了真实世界的现实情况，但建议进一步研究来评估BMI能否被认为是PCa患者ADT治疗后CV风险的易感危险因素。由于在PCa患者中，ADT与CV风险增加之间的关系存在争议，未来的研究评估ADT期间合并疾病对PCa患者MACE风险的作用，可能有助于识别其他CV预测因子。
2. “DUO”观察性研究的初步结果: 地加瑞克治疗前列腺癌患者的生活质量评估和横断面随访
ADT被推荐为晚期前列腺癌的标准初始治疗方案。促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂可以使得90-100%前列腺癌患者血清睾酮达到去势水平(≤0.5 ng/mL)。GnRH激动剂与垂体前叶的GnRH受体结合，导致释放黄体激素生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，在用药初始阶段这可以让睾丸间质细胞产生的睾酮短暂增加。并且，GnRH激动剂与心肌梗死和心源性猝死的高风险有关。地加瑞克是一种GnRH拮抗剂，目前已被批准用于治疗前列腺癌。它与垂体前叶的GnRH受体结合，减少促黄体激素和促卵泡激素的分泌，从而直接导致睾酮分泌迅速减少，在给药后1 - 3天内即可使得血清睾酮达到去势水平。但晚期激素敏感性前列腺癌患者使用地加瑞克后的心血管风险和生活质量变化情况尚缺乏足够的临床数据。最近法国进行了一项有关地加瑞克的纵向、多中心的观察性研究，来评估晚期激素敏感性前列腺癌患者在接受GnRH拮抗剂地加瑞克治疗初始阶段和治疗6个月后的心血管风险和生活质量的变化情况。这项研究是在法国46个泌尿科中心进行的。在治疗初始阶段及治疗6个月后，通过问卷来记录患者的心血管并发症、骨质疏松、代谢、情绪障碍、老年和性疾病的患病率和相关的危险因素以及患者的生活质量评分。PSA水平和治疗的耐受性也被记录。
研究共纳入了124例晚期激素依赖型前列腺癌患者(其中26.6%为转移性)。在初始阶段，57.7%的患者有心血管并发症和心血管危险因素。代谢合并症也出现在60.6%的患者中，骨质疏松危险因素出现在34%，性功能障碍出现在58%，情绪障碍出现在36%。年龄≥70岁的患者ONCO-G8评分≤14分的比例为45.6%。随诊结束时，心血管合并症的比例保持稳定(56.7%)，骨质疏松症、代谢、性和情绪相关的发病率和危险因素也没有改变。同样，生活质量评分也没有变化。与此同时，PSA水平与治疗初始阶段相比降低了98.4%。4.4%的患者报告了与地加瑞克相关的不良事件。DUO研究的结果显示：在晚期前列腺癌患者中，心血管合并症的发病率和相关危险因素的患病率较高。在使用地加瑞克治疗的前6个月，心血管合并症和相关风险因素没有显著增加。GnRH拮抗剂耐受性良好，对生活质量无重大影响。
五、晚期前列腺癌基础相关研究
1. PSMA阳性前列腺癌细胞对血管内皮细胞的影响
前列腺特异性膜抗原（PSMA）在分化不良、转移性和去势力抵抗前列腺癌中高度表达。最近，68Ga-PSMA PET/CT已被成功开发为前列腺癌的有效诊断工具。然而，PSMA在前列腺肿瘤中的病理生理学功能仍不清楚。本研究的前列腺癌组织来自2019年在爱媛大学接受机器人根治的前列腺癌患者。首先采用免疫组化法检测PSMA在前列腺癌肿瘤内皮细胞中的表达情况。在体外试验中，我们将PSMA阳性的人前列腺癌细胞系LNCaP在胶原蛋白I凝胶上培养后分离出条件培养基，然后用该条件培养基处理人脐带血管内皮细胞（HUVECs）并检测其PSMA表达情况，最后通过血管形成实验评估条件培养基处理的HUVECs的血管生成活性。在33名前列腺癌患者中，有4人（12.1%）观察到PSMA和CD31（一种内皮细胞的标志物）的免疫组化阳性，以及PSMA表达的肿瘤内皮细胞。LNCaP培养基中离心分离出的含有PSMA阳性膜（包括微囊）的条件培养基可以诱导HUVECs从 "PSMA阴性 "转化为 "PSMA阳性"。质谱分析显示，该离心液中含有一种重要的生长因子。此外，用该条件培养基处理HUVECs，可明显促进管的形成，从而模拟了PSMA依赖的血管生成效应。
该研究显示，人类前列腺肿瘤中存在PSMA阳性的肿瘤内皮细胞，这些细胞能增强前列腺肿瘤组织中的肿瘤血管生成。正常内皮细胞中PSMA阳性微泡的细胞内吞过程可能是开发抑制正常内皮细胞向肿瘤内皮细胞的转化的新型抗血管生成药物的一个潜在靶点。
2. 血液标志物及与mCRPC临床结局的关系：阿帕他胺（APA）/安慰剂联合醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）的ACIS研究的预指定纵向分析
在ACIS研究中，与AAP相比，APA+AAP改善了mCRPC的影像学无进展生存时间而总生存（OS）无统计学差异。本研究对雄激素受体（AR）或非AR基因组/转录突变（已知与预后不良有关）与mCRPC患者OS的关联进行了一项预指定分析。在基线（BL；n = 197）和研究治疗结束时（EOST；n = 140）使用下一代测序法评估循环肿瘤DNA（ctDNA）和17个前列腺癌相关基因的突变情况。对ctDNA进行了定性分析，通过ctDNA检测对基因组突变进行标准化。采用定量RT-PCR检测AR剪接变异体7（ARv7）表达情况。研究结果显示本组人去生化标志物的基线特征和总研究人群相似。从基线时间到研究治疗结束后：ctDNA检出率没有差异（123/196[63%]-92/140[66%]，p=0.6）；ARv7、AR突变和任何AR突变的检出率均有显著增加（表）。从BL到EOST，PI3K和同源重组修复（HRR）通路的突变率没有差异（分别为40/123[33%]-34/92[37%]，p=0.5和18/123[15%]-14/92[15%]，p>0.9）。单因素分析显示，基线（BL）时ctDNA（HR，2.5，p＜0.001）、HRR通路失活（HR，2.2；p＜0.001），治疗结束时（EOST）测及ctDNA、ARv7、AR扩增或TP53、RB1或RB1/TP35途径失活（2.2，p＜0.001；2.1，p＜0.001；2.6，p＜0.001；1.5，p＜0.05；1.7，p＜0.05；2.1，p＜0.001）与较差的OS有关。在接受后续治疗的患者中，治疗结束时 ARv7、AR扩增和RB1、TP53或RB1/TP53途径的失活与OS较差有关。在多变量分析中，在基线时间检测到ctDNA和RB1失活以及在治疗结束时检测到RB1/TP53途径失活与较差的OS密切相关（分别为2.1、3.3、2.9，所有P<0.01）。
结论：在ACIS中，AAP或APA+AAP治疗后肿瘤进展与AR突变和ARv7表达增加有关。mCRPC患者检测到ctDNA和AR/非AR突变可能提示其生存率较差。在确认其预测价值后，这些标志物可用于指导后续治疗方案的选择。
3. 内分泌治疗压力下的基因组演化和前列腺癌诊断标本对转移性前列腺癌（mPC）基因组分层的适用性
目前推荐对所有mPC患者进行肿瘤基因组检测，但与同期肿瘤组织分析的相关性仍不清楚。我们研究了基因组生化标记，包括同源重组修复（HRR）基因的改变，以及作为全基因组不稳定性标志的基因组杂合度丢失（gLOH），在肿瘤进展过程中不同时间点收集患者的组织标本。
方法：收集美国Flatiron健康基金会医学临床基因组数据库内来自于约280个美国癌症诊所（约800个护理点）的1302名mPC患者的基因组学和临床数据。对诊断时获得的原发或转移组织标本进行综合基因组分析（"未接受ADT "n = 840），在去势抵抗时（"ADT暴露 "n = 132）或对新型内分泌抵抗后（"NHT暴露 "n = 330）。进而比较原发性与转移性组织标本中不同疾病进展状态的基因组生物标志物，并研究跨临床状态的gLOH。分别对分类变量和连续变量进行Chi-square和Wilcoxon排名和检验。多变量分析（MVA）采用线性回归。多重检验的调整认为假发现率为0.05。
结果：大多数未接受ADT肿瘤样本是原发肿瘤标本（80%）；大多数NHT后活检来自结节（27%）、肝（25%）或骨（16%）转移。在较晚期的疾病状态（未接受ADT vs ADT暴露 vs NHT-CRPC）中，AR、MYC、TP53、PTEN和RB1的畸变富集（所有调整后的P值都<0.05）；BRCA1/2和其他HRR畸变的流行率在疾病进展状态下是稳定的。在未接受ADT的患者中，TP53（36.4% vs 31.3%）、PTEN（26.3% vs 33.1%）、BRCA2（8.2% vs 6.6%）、RB1（3.3% vs 6%）或MYC（5% vs 7.2%）的原发与转移病变的发生率没有差异（所有调整后的p值均大于0.3）。总的来说，有847例可评估gLOH评分。在MVA中，先前接触NHT与较高的gLOH有关，与基因组特征、他汀类药物接触或活检部位（原发/M1）无关。在基因组特征中，BRCA2、FANCA、PALB2、TP53和RB1的畸变与gLOH增加独立相关。作者认为，进展到新型内分泌治疗与AR、MYC、PTEN和细胞周期基因（TP53、RB1）突变的富集有关，对其进行同期评估是最准确的。反过来，BRCA1/2和其他HRR基因的突变率在mPC进展过程中是稳定的，可通过原发肿瘤活检来确定mPC患者是否适宜接受PARPi治疗。进展到新型内分泌治疗与较高的gLOH有关，与基因组特征无关，表明晚期前列腺癌富含基因组不稳定特征。
专家评述
北京医院 刘明教授
刘明 教授 北京医院泌尿外科主任，主任医师，教授，协和医科大学博士生导师，北京大学医学部博士生导师。 中华医学会泌尿外科学分会常委，中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组组长，北京医学会泌尿外科学分会常委兼秘书长，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员，中华医学会泌尿外科学分会基础学组委员，中华医学会泌尿外科学分会国际交流委员会委员。
在晚期转移性前列腺癌的治疗中，联合药物治疗是近些年研究的热点。2022年ASCO-GU会议中报道了几个这方面重量级的研究成果。PROpel研究和MAGNITUDE 研究共同聚焦在PARP抑制剂在mCRPC一线治疗中与阿比特龙的联合应用，这一联合是有前期理论以及II期临床研究数据支持的。尽管在HRR阴性患者中的联合治疗疗效在两项研究中得到了相反的结论，但是对于HRR阳性患者两项研究的结论是一致的。因此这两项研究可以支持PARP抑制剂在HRR阳性患者一线的联合使用，针对HRR阴性的患者尚需进一步的分析或者研究结果。在激素敏感期，ARASENS研究证实了去势+化疗+新型雄激素受体拮抗剂的三药联合方案未来可能成为恶性程度更高的转移性前列腺癌的标准治疗。在核素的应用方面，以PSMA为基础的研究越来越丰富，不仅仅局限于诊断，而且延伸到了对于疗效的预测方面。针对TheraP研究的再分析显示，患者PSMA的代谢活性与镥177的疗效显著相关。而FDG的代谢活性也与患者的预后显著相关，而且与患者接受何种治疗无关。总体来讲，目前转移性前列腺癌的临床研究较以往更为深入和细致，患者将被更为细致地分层，接受不同的治疗组合，以期获得更好的疗效。
编辑：王靖
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