罕见病胰腺/消化道神经内分泌肿瘤分类和治疗详解
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作者：译程健康
图片来源：国立癌研中心罕见病中心
神经内分泌肿瘤的分类
胰腺 / 消化道 NET 不仅从部位和进展程度，而且从各种角度进行分类，并在决定治疗方针时加以考虑。
1.按肿瘤部位分类
NET的治疗方针不仅考虑部位，还考虑前肠、中肠和后肠的胚胎学分类。
从前肠到后肠的每个器官
图片来源：国立癌研中心罕见病中心
2.病期（进展度）分类（TNM分类）
虽然使用 UICC分类，但 NET 的 TNM 分类与其他癌和 NEC 分开处理。此外，胰腺 NET 和消化道 NET 的 T 分类不同。
TNM 分类从以下三个要素对从 I 期到 IV 期的进展进行分类。
UICC TNM分类
图片来源：国立癌研中心罕见病中心
胰腺NET
T-原发肿瘤
·TX 原发肿瘤无法评估
·T0 未发现原发肿瘤
·T1 肿瘤局限于胰腺，最大直径为 ≤2cm
·T2 肿瘤局限于胰腺，最大直径大＞2 cm，＜ 4cm。
·T3 肿瘤局限于胰腺，最大直径＞ 4 cm 或浸润十二指肠或胆管
·T4 肿瘤侵犯邻近器官（胃、脾、结肠、肾上腺）或大血管（腹腔动脉干或肠系膜上动脉）的血管壁
N-附属淋巴结
·NX 区域淋巴结转移不能评估
·N0 区域淋巴结转移
·N1 区域淋巴结转移
M-远处转移
·M0 无远处转移
·M1有远处转移
病期
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消化道NET
消化道NET详细分类为胃、十二指肠、小肠、阑尾和结肠。尤其是在 T 分类中，在消化道 NET 中，除了每个器官的浸润深度外，肿瘤直径与治疗方针和预后密切相关。
3. 按恶性程度分类（WHO分类）
该分类使用与细胞增殖相关的Ki-67指数和核分裂象的比值，是NET的特征分类。 Ki-67 指数是核分裂期肿瘤细胞的百分比。
使用从肿瘤收集的组织，用 Ki67 进行免疫染色，在显微镜下观察，并根据 Ki67 阳性细胞与阴性细胞的比率计算。该指数越大，增长速度越快。核裂变图像也进行了 HE 染色，以确定在 20 个视野中有多少细胞正在发生裂变。数字越大，增长速度越快。
2010年根据WHO分类（消化系统）中的Ki67指数和核裂变图像，将胰腺消化道NET分为NET-G1、G2和NEC三类。
关于胰腺NET，2017年WHO分类（内分泌器官）对NEC部分进行了细分，新定义的NET-G3被纳入到NET-G1、G2、G3、NEC-G3四类中。
此外，2019年WHO分类（消化器官）进行了修订，将胰腺NET G3的定义纳入消化道，将胰腺和消化道道统一为同一恶性肿瘤分类。
2019年胰腺和消化道的WHO分类
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4. 按激素症状差异分类（TNM分类）
NET大致分为有激素产生症状的功能性（症状性）和无激素产生症状的非功能性（非症状性）。这也是NET的一个特征分类，对决定治疗方针非常重要。
功能性NET
图片来源：国立癌研中心罕见病中心
5. 按有无遗传病分类
超过 90% 的胰腺和消化道NETs 是散发性的，但其中一些是遗传性疾病（所谓的遗传），发生在生殖系基因的病理突变中。
遗传性NET的发生率不高，占所有胰腺和消化道NETs的5-10%，但确诊NET时可能会发现遗传性疾病。
有多种遗传性疾病可导致 NET，包括多发性内分泌肿瘤 1 型：MEN1、von Hippel-Lindau 病 (VHL) 和神经纤维瘤病、已知的神经纤维瘤病 1 型 / von Recklinghausen 病和结节性硬化症 / Bourneville-Pringle 病。
导致胰腺消化道 NET 的遗传性肿瘤列表
图片来源：国立癌研中心罕见病中心
据说大约60%的MEN1型和大约8%～17%的VHL有胰腺/消化道NET，而MEN1型的胰腺/消化道NET最多。
另外，据说所有胰腺NETs中有4%到10%是由MEN1引起的（没有关于VHL在总胰腺NETs中所占比例的数据。在胰腺/消化道NETs患者中，MEN1型和VHL Proper对该病患者的诊断极为重要。
与 MEN1 和 VHL 等遗传性疾病相关的胰腺/消化道 NET 需要与散发性 NET 不同的治疗方针。
如果确诊为MEN1型或VHL，早期诊断其他合并症如甲状旁腺和垂体疾病MEN1，血管母细胞瘤和视网膜和中枢神经肾癌VHL，需要进行监测早期治疗
MEN1 和 VHL 都是常染色体显性遗传疾病，通过确认一名患者的诊断，未确诊的处于危险中的亲属可以通过症状前基因检测、早期诊断和三件事来确认早期治疗。
如果有疑似 MEN1 或 VHL 的临床表现或家族史，建议进行基因检测（血液）。
关于 MENI 型
MEN1 型的发病率估计约为 30,000 分之一。 MEN1型主要有3种疾病：甲状旁腺功能亢进症、垂体腺瘤和胰腺/消化道NET。甲状旁腺功能亢进症的患病率分别为 90% 或更多，垂体腺瘤为 30-60%，胰腺/消化道 NET 为 50-70%。胰腺消化道 NETs 发生在不同的部位，但胰腺 NETs 是最常见的。此外，小的NETs常散在胰腺内，建议在决定手术指征和手术方式时考虑肿瘤的数量和大小以及有无内分泌症状。
除胰腺消化道 NET 外，胸腺 NET 也易感。胸腺 NET 发生率较低，约占 MEN1 型的 2.5-5%，但需要谨慎，因为它恶性程度高，预后差。
胰腺和消化道神经内分泌肿瘤 (NEN) 实践指南还指出，从诊断胰腺消化道 NET 时怀疑或排除 MEN1 型很重要。伴随MEN1型的胰腺消化道NET（pancreatic / GITAL NET 应积极怀疑MEN1型）的特征如下。
强烈怀疑多发性内分泌肿瘤1型（MEN1型）的胰腺/消化道NET
·多发性胰腺/消化道NET
·复发性胰腺/消化道NET
·胃泌素瘤（不分年龄）
·年轻人的胰岛素瘤
·高钙血症的并发症
·MEN1相关的肿瘤并发症
·MEN1相关肿瘤的家族史
关于 VHL
VHL中发生的主要病变及其患病率是中枢神经系统（主要是小脑、脑干、脊髓）的血管母细胞瘤60-80%，视网膜血管瘤40-70%，肾癌20-50%，棕色细胞肿瘤。为 10% 至 20%，胰腺浆液性囊肿为 17% 至 61%，胰腺 NET 为 8% 至 17%。它的特点是年轻时多发/反复发作。
由于与 VHL 相关的胰腺 NET 通常相对较安静，因此根据最大肿瘤直径为 2 cm 或更大和肿瘤倍增时间（直到肿瘤直径倍增的时间）为 500 天或更短来确定切除指征。也在胰腺和消化道神经内分泌肿瘤 (NEN) 实践指南中推荐。
神经内分泌肿瘤的诊断
影像诊断和组织诊断都很重要。
消化道 NET 可以使用胃镜或结肠镜直接观察肿瘤并对病变进行活检。内窥镜诊断的最新进展使得使用胶囊内镜和小肠镜诊断小肠 NET 成为可能。
另一方面，可以通过腹部超声、超声内镜 (EUS)、增强 CT 和 MRI 发现胰腺 NET。需要注意的是，功能性 NETs（例如胰岛素瘤和胃泌素瘤）可能非常小且难以找到。组织诊断通过内窥镜超声细针抽吸术 (EUS-FNA) 进行。
在组织学诊断中，除了诊断是否为NET外，准确诊断上述Ki67指数和恶性肿瘤分类也很重要。
Octreoscan（生长抑素受体闪烁扫描）
分化良好的 NET（NETG1、G2、一些 NET-G3）经常表达生长抑素受体，这是一种最初在神经内分泌细胞中发现的受体。利用这一特点，将标记有诊断用放射性同位素铟（111In）的放射性药物（商品名：Octreoscan）注射到与生长抑素类似的物质喷曲肽中，拍摄全身照片。当怀疑NET，但现有影像诊断方法无法确认病变时，此方法有效。它还用于通过检查生长抑素受体表达的存在与否来考虑使用生长抑素受体（例如生长抑素类似物和 PRRT）的治疗剂的治疗适应症。
治疗神经内分泌肿瘤（NETG1 至 G3）
NET 的治疗包括手术、局部治疗和药物治疗。
外科手术
手术是NET治疗的首选（内镜切除，手术切除）是一种可以治愈的治疗方法。对于 NET，即使有远处转移（尤其是肝转移），也会考虑手术切除。此外，即使通过手术切除难以切除所有肿瘤，减量手术也有望缓解功能性症状并延长预后。
局部治疗
在 NET 中，肿瘤常转移至肝脏，所有已转移至肝脏的肿瘤可能无法切除。在这种情况下，使用导管杀死肝脏中的癌细胞，使用针头烧伤肿瘤，并进行射频消融等局部治疗。
药物治疗
近年来，主要针对起源于胰腺和消化道道的神经内分泌肿瘤开发了新的药物疗法，在日本也得到了应用。
①生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）
最初，生长抑素类似物用于缓解功能性 NET 的症状。但临床试验也表明，奥曲肽和兰瑞肽对非功能性NETs具有抗肿瘤作用。
②依维莫司
依维莫司是一种以mTOR为靶向的药物，mTOR 主要参与 NET 的细胞增殖。 2011年开始使用，因为对胰腺NET有治疗作用，但对肺、消化道道、不明原发的NET的有效性已得到证实，2016年开始用于所有NET。
③舒尼替尼
舒尼替尼是一种特异性抑制血管生成生长因子受体的药物。由于有人建议对胰腺NET有效，因此从2011年开始用于胰腺NET。
④链脲佐菌素
链脲佐菌素是属于硝基脲系统的烷化剂，在WHO分类NET的概念提出之前，其安全性和有效性已在临床试验中得到验证，甚至在依维莫司和舒尼替尼出现之前就已在欧洲使用。自 2015 年以来，它已在日本用于胰腺消化道 NET。
⑤放射性核素标记肽疗法 (PRRT)
PRRT是一种将放射性物质（放射性同位素）与对NET中生长抑素受体具有高亲和力的肽结合的药物注射到患者体内并从全身照射的治疗方法，也称为内照射。在欧洲和美国进行的临床试验 (NETTER-1) 中，报告了其对中肠 NET 的疗效。 PRRT 在欧洲和美国被广泛用作 NET 的治疗，但由于它是一种在日本无法完成的治疗，因此想要接受 PRRT 的患者除非出国旅行才能接受。但是，由于 PRRT 药物于 2020 年 8 月向厚生劳动省提交了生产和上市许可，预计 PRRT 治疗将在 2021 年底在日本开始。这对患者来说是一个巨大的福音。
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