《血液大咖谈之大咖影响力》｜邱录贵谈边缘区淋巴瘤最新治疗策略
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淋巴瘤是常见的血液系统疾病，随着医学的进步，淋巴瘤已成为“少数可能治愈的恶性肿瘤”。但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难，因此血液病诊疗更应向规范化、同质化、均衡化发展。神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品《血液大咖谈之大咖影响力》栏目，特设“淋巴瘤”专题。本栏目是一档面对面访谈节目，旨在通过视频访谈的形式直观展示血液病，如淋巴瘤临床研究的前沿进展，着力介绍该领域专家所取得的辉煌成就，并将结合《血液大咖谈》系列课程理清学科发展脉络，为学科未来的发展指明方向。访谈同时还将穿插临床暖心故事、科研精神和健康理念，力图在真实的时代背景下，展现独特的从医历程与科研精神。
本期《血液大咖谈之大咖影响力》栏目，特邀中国医学科学院血液科医院淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授详谈“边缘区淋巴瘤的相关诊疗进展”。
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邱录贵教授介绍，“我国每年约有10万名新发淋巴瘤患者，边缘区淋巴瘤（MZL）是一组起源于淋巴滤泡的边缘区B细胞淋巴瘤，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%。”流行病学数据显示，MZL的发病率相对较低，在西方国家发病率约为5%-15%，在中国的发病率为7.8%。
65岁以上人群应及时筛查MZL
邱录贵教授表示，“谈到筛查，我们首先要了解边缘区淋巴瘤的亚类型。”MZL存在较强的异质性，WHO将MZL分为三种类型——结外粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤（EMZL）、脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。其中MALT淋巴瘤最为常见，属于结外非霍奇金淋巴瘤，占MZL比例最高约70%，可发生于具有黏膜组织或腺上皮的部位，如胃、甲状腺、乳腺、肺、气管等，而原发胃MALT淋巴瘤占大多数。
对于MZL的筛查，一般人群建议临床体检，每2~3年1次，幽门螺旋杆菌（HP）感染、自身免疫性疾病患者、存在家族史等高危人群建议每年进行1次临床体检。“从MZL各个亚型整个筛查来说，实际上没有统一的标准。不同类型的边缘区淋巴瘤，我们筛查的方法是不太一样的。”常见的临床体检项目包括外科体检（如浅表淋巴结、肝脏及脾脏触摸）、B超检查（筛查浅表淋巴结、肝脏脾脏和腹腔淋巴结）、血常规等。
MZL患者治疗前需进行全面的评估及病理诊断
“实际上，整个淋巴瘤的诊断都依靠病理检查，这是金标准。而取到完整的淋巴结或充分的组织块，是提高病理诊断精确度的关键。”邱录贵教授介绍，MZL的病理特征包括肿瘤中包含大量异质性细胞浸润，有中心样细胞、单核细胞、B细胞、小淋巴细胞和浆细胞等，也可能有大细胞和/或幼稚细胞存在。患者生存时间大多数较长，但也有少数病例可呈侵袭性疾病进程。结合免疫学特征后，可知MZL肿瘤细胞一般表达B细胞、T细胞或者NK细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79b，MZL患者通常CD10-、CD5-、CD43±、CD3-、CD23-、CD11c±，少数结外患者可见CD5+。另外，遗传性特征在淋巴瘤诊断中也至关重要，一般与患者的预后有关。
图1: MZL治疗前评估
边缘区等惰性淋巴瘤治疗应“谨慎”
“边缘区淋巴瘤‘治’与‘不治’是需要综合考虑的。”邱录贵教授指出，边缘区淋巴瘤是惰性淋巴瘤，所以很多病人只是需要观察并不需要太早进入治疗。像肺部、眼部和甲状腺等局限期的，手术切除后，如果PET-CT显示病灶确为局限性的而且已经切除干净的这部分病人是不需要治疗的。“边缘区淋巴瘤的疾病特异性很强，不仅不同部位的边缘区淋巴瘤的治疗方法不相同，而且不同病人的治疗方案也不一样。无论是选择观察等待，还是Chemo-free，还是免疫化疗，都是要做个体化选择的。”邱录贵教授强调。
另外，MZL的治疗策略应参考原发部位和疾病分期。
对于局限期的 MZL 患者，如果幽门螺旋杆菌（HP）阳性，强烈推荐抗 HP 治疗。患者在经抗 HP 治疗 3 个月后应复查 HP 状态做胃镜检查，如果患者 HP 转阴并达到完全缓解（疗效评估采用 GELA 标准），则后续每 6-12 个月复查胃镜直至 5 年。如果患者抗 HP 治疗后肿瘤缓解或残留，且没有合并出血等症状，则需要后续每 3-6 个月复查胃镜直至达到完全缓解。对于II期、大包块和具有t(11;18)的Hp阳性患者，应尽早开始放疗。
对于 I/II 期结内 MZL 患者，放疗是常用的治疗手段，部分不适合的患者可以考虑抗CD20单抗单药治疗。对于脾 MZL 患者，脾切除术既是诊断也是治疗手段。对于未经脾切除术的 MZL 患者，如果丙肝病毒抗体（HCV）阳性，可以考虑行抗 HCV 治疗。
对于 III/IV 期或者经局部放疗失败的边缘区淋巴瘤患者，如果没有 B 症状、出血、血细胞下降、大包块或肿瘤快速进展等情况，临床医生可以参照惰性淋巴瘤的治疗原则给予等待观察处置。反之，如果有上述情况，则可选用抗CD20单抗联合化疗治疗方案，BR、R-CHOP、R-CVP也是常用的方案。
另外，二线治疗也可以选择伊布替尼、泽布替尼等BTK抑制剂，挽救治疗可以选择CAR-T治疗。
提及“惰性淋巴瘤如何科学防控漏诊和过度诊断”的问题，邱录贵教授表示，我国对于淋巴瘤的诊断精确性还有待提高，淋巴瘤亚型众多，进一步细分诊断，才可更好的帮助患者；另外，切勿过度治疗，面对惰性淋巴瘤或是一些低度恶性的淋巴瘤，这些分型的淋巴瘤，即使不治疗（或者是经过一个标准的治疗方案），许多人也可获得很长的生存期，但是这个不能叫根治，可称之为“带瘤生存”。
“无化疗”为相对概念，需做个体化选择
实际上，MZL存在众多潜在的治疗靶点，无论是针对MZL一线治疗的R2方案（来那度胺+利妥昔单抗），还是针对复发难治MZL的PI3K/AKT/mTOR抑制剂、BTK抑制剂、CAR-T疗法都值得进行探索。
但是，MZL的疾病特异性很强，不仅不同部位的MZL的治疗方法不相同，而且不同病人的治疗方案也不一样。无论是选择观察等待，还是“无化疗“，还是放化疗，都是要做个体化选择的。“实际上，无化疗是相对概念，现在的患者都需要化疗，无论是一线或者二线治疗。目前常用的治疗方式靶向治疗就是我们说的‘chemo-free’方案。”
瑞帕妥单抗作为新型“CD20单抗”，将为中国患者带来更多的治疗选择
瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列，是结构优化的抗CD20单抗。
实际上，人抗体天然序列已被广泛地应用于已上市抗体。然而，相较于利妥昔单抗，瑞帕妥单抗为何在219位点将“丙氨酸”换成“缬氨酸”？据悉，有学者分析比较FDA批准上市的IgG1抗体恒定区序列可知，13个已上市lgG1-G1m17 1型抗体与瑞帕妥单抗完全一致，12个上市IgG1-G1m17和G1m3型抗体恒定区为108V，与瑞帕妥单抗一致。而利妥昔单抗恒定区219A为非主流的序列。
目前，瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，其I期临床试验为多中心、开放，剂量爬坡试验，纳入15例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；II期试验为随机、开放、平行对照，药代动力学（PK）和药效学（PD）研究，纳入84例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；III期试验为随机、单盲、阳性对照、多中心与CHOP联合的疗效和安全性研究，纳入364例CD20阳性DLBCL患者。值得关注的是，II期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD相当，III期试验表明瑞帕妥单抗联合CHOP方案与利妥昔单抗联合CHOP方案在疗效以及总体安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应、间质性肺疾病、HBV激活等不良事件，同时免疫原性更低，是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的新选择。
“惰性淋巴瘤的病人在对待疾病时可以想想高血压、糖尿病的治疗，虽然现代的医学科技无法根治高血压，但可以让高血压长时间得到控制。”邱录贵教授强调，面对疾病要有正确的认知，惰性淋巴瘤的病人也是如此，让疾病处在可控状态下，让它始终不影响你的生活就可以。“这个病虽然无法治愈，要面临复发的问题，但是淋巴瘤治疗的新药和方法将会越来越多，目前就已经有很多靶向药，甚至可以让我们的病人只是通过吃药就可以很好地控制病情，在未来，我们淋巴瘤患者的疾病生存质量也将越来越高。”
来源：健康界
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