一文读懂首个BCMA CAR-T产品idecabtagene vicleucel
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作者：聊聊血液
BCMA CAR-T 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是第二大血液恶性肿瘤，当前主要的治疗药物包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂(IMiDs)和单克隆抗体(mAb)，虽然近二十年中多发性骨髓瘤的治疗得到了显著改善，但它仍是一个无法治愈的疾病。尤其是三药难治患者（triple-class refractory），也就是既往接受过包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体治疗，他们是多发性骨髓瘤中极具挑战的一类患者，中位生存期通常不足10个月，甚至仅有6个月左右。
对于三药难治MM需要新机制药物才能提高疗效，例如，XPO1抑制剂塞利尼索联合低剂量地塞米松治疗三药难治MM的ORR达26.2%，中位生存期较当前可见方案也更长，可降低65%的死亡风险（HR=0.35, P=0.011）。除了塞利尼索，肽偶联药物melphalan flufenamide和抗体药物偶联物(ADC)belantamab mafodotin也在近两年内获得PFS批准用于治疗既往≥4线的复发/难治性多发性骨髓瘤。
但上述药物治疗三药难治多发性骨髓仍嫌不足，最佳响应率仅有26%-31%，中位PFS仅有2-4个月。为进一步提高三药难治多发性骨髓瘤的预后，学者在免疫系统方面进行了探索，其中之一就是BCMA CAR-T细胞疗法。
2021年3月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了百时美施贵宝公司和蓝鸟生物公司联合开发的idecabtagene vicleucel（ide-cel），用于治疗既往接受≥4线疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体三药难治）的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，这是FDA批准的首个针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。
下面我们看看，idecabtagene vicleucel的设计、制造、疗效和毒性都如何。
设计&药理作用
众所周知，目前已有多个CD19 CAR-T产品上市，但它们均是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，而CD19在浆细胞表面较少表达，因此需要更改其他靶点。但CD138和游离轻链等靶点疗效不足，而B细胞成熟抗原(BCMA)是肿瘤坏死因子蛋白家族成员，在骨髓瘤浆细胞上表达均匀（常为过表达），在健康浆细胞和部分终末期B淋巴细胞和浆母细胞以外的其他正常组织中不表达，并且对浆细胞的存活很重要，因此是骨髓瘤免疫治疗的理想靶点。
由于BCMA的表达仅限于浆细胞和终末期B细胞， ide-cel和其他BCMA靶向治疗具有有利的“靶向”和“非肿瘤”毒性特征。使用BCMA靶向治疗时，通常会出现预期的浆细胞再生障碍从而导致低丙球蛋白血症，但不会对其他器官和组织产生直接的脱靶毒性，除非治疗涉及与其他毒素或治疗药物结合。BCMA通常由骨髓瘤细胞表达，因为其通过与属于TNF家族的天然配体B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)结合，对浆细胞的存活和增殖尤为重要，见图1.
虽然可以生成BCMA特异性的自体T细胞（或通过基因工程改造T细胞受体以识别BCMA），但骨髓瘤细胞通常会下调HLA的表达，而HLA是自然或工程化T细胞受体识别的必须成分，自然T细胞活化/增殖还需要来自共刺激分子如CD28或CD137(4-1BB)的第二信号，其在骨髓瘤细胞上通常不存在，并可导致失效。CAR -T细胞相对于自然或其他工程T细胞的优势之一就是，它们不需要肿瘤细胞上的HLA表达来识别CAR-T细胞，并且第二代CAR受体具有更多优势，它们具有内置的共刺激信号域可产生第二信号，而这在骨髓瘤细胞通常是不具有的。
作为第二代CAR-T细胞，ide-cel含有来自4-1BB的共刺激结构域，具有更好的细胞因子产生、增殖和CAR-T细胞的持续性，一些数据表明，4-1BB在CAR-T细胞的毒性和持续性方面可能优于CD28。
Bluebird bio公司首先设计并比较了由慢病毒载体编码的4个第二代抗BCMA CAR，然后作者对bb2121结构进行了更详细的探索，因为这些CAR转导的T细胞可表现出强大的体外抗骨髓瘤细胞系活性和小鼠模型的体内抗人骨髓瘤活性。BB2121由与CD8连接区融合的抗BCMA单链可变片段(svFv)、CD137(4-1BB)共刺激和CD3ζ信号域组成（图1）。作者将bb2121结构转导到人自体T细胞中，使其重定向以杀死骨髓瘤细胞，此时的CAR-T细胞即为idecabtagene vicleucel（ide-cel）。
制造
骨髓瘤患者首先接受单采，以采集外周血单核细胞(PBMC)，最好是在2周洗脱期后且不使用类固醇和化疗药物。单采需要约2-3h，在门诊通过中心静脉单采导管或静脉-静脉（大口径静脉导管）进行，单采ide-cel过程不需要限制最低绝对淋巴细胞计数(ALC)，但如果ALC低于1000个细胞/μl，单采持续时间可能会延长以增加PBMC产量。然后将单采产物中的T细胞运送至生产机构，在生产机构使用抗CD3和抗CD28抗体进行体外扩增，并用含有编码bb2121 CAR结构基因的慢病毒载体转导。
将细胞运输至医疗机构前，CAR-T细胞产品需经过严格的质量控制，包括流式细胞术评估表面CAR表达情况、检测活力、效价及无菌检查。
ide-celI期研究中的最终产品由不同比例的CD4+和CD8+ CAR-T细胞组成，中位CD4+比例为85%，CD8+ CAR-T细胞为13%。每名患者生产的ide-cel的目标剂量为450×106细胞，允许范围为300-460×106细胞。
ide-cel的生产失败较罕见(∼1/140)，但值得注意的是，静脉单采到静脉输注的过程大约需要4周，由于骨髓瘤快速进展，部分患者无法等待一个月的制造过程，因此通常需要充分的桥接治疗。
药代动力学
氟达拉滨和环磷酰胺的清淋化疗（lymphodepleting chemotherapy,LD化疗）可增强过继性T细胞（adoptive T-cells）的扩增和持续存在。LD化疗的剂量为每日氟达拉滨30 mg/m2和2环磷酰胺300 mg/m2持续3天，随后休息2天并输注ide-cel CAR-T细胞。
在II期注册研究可评价药代动力学的患者(n = 127)中，CAR-T细胞扩增达最大的中位时间为11天。在I期和II期研究中均观察到CAR-T细胞持续存在，1个月时96%的患者可检测到CAR-T细胞，3个月时86%可检测到CAR-T细胞，6个月时57–59%可检测到CAR-T细胞，12个月时20–36%可检测到CAR-T细胞。此外，≥PR患者的血液CAR-T细胞水平（最大载体转基因拷贝数测量/每微克基因组DNA）较高。
与较低剂量相比，在450×106剂量下，暴露量上四分位数（从给药至D28转基因水平的曲线下面积[AUC 0-D28]）更常见，并且较高的暴露量/AUC也与响应更深和更持久相关。
疗效
ide-cel的I期(CRB-401)和II期(KarMMa)研究中，均纳入既往≥3线（包括PI、IMiDs和抗CD38单抗）的复发/难治性多发性骨髓瘤。II期中，88%的患者既往接受了≥4线治疗，84%难治于3药中至少1种药物，26%难治于两个PI、两个IMiDs和一个CD38。
I期(CRB-401)研究62例患者的ORR为76%，≥VGPR为65%，≥CR为39%；II期(KarMMa)研究中ORR为73%，≥VGPR为52%，≥CR为33%。此外，高肿瘤负荷、细胞遗传学高危、髓外病变或五药难治患者中缓解率也较高。
I期和II期研究的中位PFS分别为11.8和8.8个月，中位OS分别为34.2和24.8个月，这一生存期在重度预处理多发性骨髓瘤中可以说非常震撼。
BCMA CAR-T的缓解时间很快，中位至首次缓解时间为1个月(0.5–8.8)，中位至CR时间为2.8个月(1–11.8)。虽然部分患者未评估MRD，但II期部分中至少26%的患者获得了MRD阴性。
值得注意的是，由于免疫球蛋白游离轻链的半衰期较短，仅有轻链疾病的患者在CAR-T细胞治疗后缓解更快，而重链患者往往需要更长的时间才能缓解。
许多患者在CAR-T细胞输注后1个月内骨髓活检，通过免疫组织化学和流式细胞术检测发现已经完全清除浆细胞，甚至获得MRD阴性，但血清学检测需要数月才能达到CR或VGPR，这与我们常规使用标准骨髓瘤治疗时（需要更长时间才能逐渐清除骨髓病变）观察到的情况完全不同。此外，尽管血清标志物缓解存在延迟，但扫描显示髓外疾病通常可在1个月内迅速缓解。
I期(CRB-401)和II期(KarMMa)研究在缓解频率和持续时间方面均观察到明显的剂量-缓解效应。在I期研究中，CAR-T细胞的输注剂量为50×106(n = 3)、150×106 (n = 18)、450×106 (n = 38)和800×106 (n = 3)，缓解率分别为33%、50%、89%和100%，PFS分别为2.1、4.5、9.0和13.9个月。在II期研究中，患者初始接受150×106(n = 4)给药，但由于缓解低于预期，因此增加了300×106 (n = 70)的剂量，在I期研究获得额外的安全性和疗效数据后，其余患者接受最终的目标剂量为450×106 (n = 54)。在接受150×106CAR-T细胞的患者中，ORR为50%，在接受300×106CAR-T细胞的患者中，ORR为69%，在接受450×106CAR-T细胞的患者中，ORR为81%观，在相应剂量下，分别有25%、29%和39%获得≥CR。接受150、300或450×106细胞患者的中位PFS分别为2.5、5.8和12.2个月。
可见，基于细胞剂量的缓解深度和持续时间不仅存在剂量-缓解关系，而且缓解持续时间和PFS也会增加，当然这也取决于缓解深度。ide-cel治疗后达到CR或sCR患者的中位PFS为20.2个月，与之相比，达到VGPR者的中位PFS为10.5个月，PR者的中位PFS为4.5个月。
尽管许多患者在ide-cel治疗后1-2年内复发，但仍有部分患者在ide-cel CAR-T细胞输注后2.5年和3年保持缓解，且生活质量良好，这也是他们多年来首次停止所有治疗。目前仍需要进一步的随访来确定这些此时仍处于缓解状态的患者中是否有任何患者可“治愈”，尽管大多数复发在1-2年内，但至少它为这些患者中的大多数赢得了更多的时间，直到新产品或试验可及。
毒性
Idecabtagene vicleucel最常见的副作用包括CRS、感染、疲劳、肌肉骨骼疼痛和低丙种球蛋白血症等
细胞因子释放综合征
细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T治疗常见的并发症，临床表现可从发热和全身症状至缺氧、低血压、终末器官损害和全面脓毒症样综合征甚至死亡。CRS是T细胞广泛性同时活化、细胞因子和趋化因子释放所致，与IL-6、IL-8、IL-10、IL-15、GM-CSF、IFN-γ、MCP-1、MIP-1β、铁蛋白、CRP升高相关，在重度病例中还与可溶性IL-2受体升高相关。
对于轻度CRS，可采用支持性治疗和退热剂进行治疗；对于中度CRS或支持性治疗无效的CRS，可采用IL-6受体拮抗剂（如托珠单抗）进行治疗；对于重度CRS，可采用皮质类固醇（如地塞米松）进行治疗。在某些严重病例中，CRS可模拟巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，如果上述措施无效，通常使用阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）治疗。
在I期CRB-401研究中，62例患者中的47例(76%)发生了CRS（Lee标准），但大多数为1-2级，仅4例患者(6%)为3级，无4级或5级。在II期KarMMa研究中，128例患者中有107例(84%)观察到CRS，但同样大多数为1-2级，只有5例(4%)为3级，1例(< 1%)为4级，1例(< 1%)为5级（300×106细胞给药后）。在II期研究中，150×106、300×106和450×106剂量下CRS伴CRS的ide-cel剂量-反应效应分别为50%、76%和96%，但幸运的是，在300和450×106剂量下，仅∼6%（3-4例患者）发生≥3级CRS，在I期研究中接受800×106细胞的3例患者中，无(0%)发生≥3级CRS。
KarMMa研究中至CRS发生的中位时间为1天（1-12天），中位持续时间为5天（1-63天）。CRS的治疗：128例患者中的67例(52%)使用托珠单抗，但128例患者中仅19例(15%)需要糖皮质激素。大多数患者可通过对症和支持治疗（如对乙酰氨基酚）予以治疗，除非使用了最大剂量对乙酰氨基酚时发热仍持续存在，或需要吸氧治疗缺氧/需要补液治疗低血压。大多数患者可在常规医院病房接受治疗，仅少数患者需要重症监护室护理，但需要密切监测和专科护理；由于CRS发作快速，建议在具有CAR-T细胞经验的专科中心住院接受治疗。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征
免疫效应细胞相关性神经毒性综合征(ICANS)是一种与CAR-T细胞治疗相关的常见毒性，可表现为从轻度谵妄伴意识模糊到脑病伴失语、脑水肿和/或癫痫发作。尽管与CRS相比，ICANS的潜在机制尚不完全清楚，但研究也显示与炎性细胞因子如IL-6、IFN-γ和TNF-α升高相关。BCMA CAR-T细胞治疗与CD19 CAR-T相比，ICANS并不常见。
在I期CRB-401研究中，62例骨髓瘤患者中27例(44%)中观察到ICANS，但大多数为低级别，仅2例患者(3%)发生3-4级神经毒性（1例为3级，1例为4级）：1例3级患者在CRS事件期间出现头痛，无其他神经毒性且不需要皮质类固醇，4级患者在输注后第11天开始出现症状但1个月内消退。II期KarMMa研究中，128例患者中仅23例(18%)观察到ICANS，其中仅4例患者(3%)发生3级事件，无患者发生4或5级神经毒性。
至ICANS发生的中位时间为2天（1-10天），中位持续时间为3天（1-26天）。I期和2项ide-cel研究中3-4级神经毒性的发生率均为3%，远低于ALL和淋巴瘤试验中3-4级神经毒性的发生率(10-41%)。这可能是由于CD19在脑壁细胞中的表达引起脱靶毒性，也可能部分与ide-cel中4-1BB共刺激结构域与其他产品中CD28的动力学不同有关。根据KarMMa研究中的ASCO 2021神经毒性亚组分析，ICANS率随肿瘤负荷增加和血管生成素-2水平增加而增加，所有ICANS的发生均接近CRS（通常与CRS重叠或在CRS发作后1周内开始），且无迟发型神经系统事件。
血液毒性、低丙球蛋白血症和感染
血液学毒性在ide-cel治疗后很常见，中性粒细胞减少91%、贫血70%、血小板减少63%，此外发热性中性粒细胞减少16%，但在血细胞减少期与CRS有很多重叠。3-4级血细胞减少较常见，包括中性粒细胞减少89%、贫血60%和血小板减少52%。
大多数血细胞减少发生在早期（前2周内），部分原因是清淋化疗的骨髓毒性，但也可能发生延迟或长期全血细胞减少，推测这与细胞因子对骨髓干细胞、SDF-1水平和其他因素的影响有关。对于输注后1个月仍有3-4级中性粒细胞减少者，恢复至2级或以下的中位时间为2个月（1.2-5.6个月），在极少数情况下可给予干细胞抢救，因此冻存干细胞是有用的（通常是骨髓瘤中的干细胞）。
通常建议，患者至少在血细胞减少发生时接受抗病毒、抗真菌和抗菌预防治疗（一般2-3周），但通常在5天后暂停生长因子治疗以避免CRS症状加重。在I期试验中，42%的患者仍发生感染，包括2例3级感染（肛门脓肿和细小病毒感染），但无4级感染。在II期KarMMa研究中，88/128例患者(69%)发生感染，包括28例(22%)≥3级感染（1例在前2个月内发生致死性支气管肺曲霉病，1例在2个月后发生致死性巨细胞病毒性肺炎）。
低丙球蛋白血症在晚期骨髓瘤中较常见，因为患者既往接受过多种浆细胞治疗，但KarMMa组仅21%的患者因进一步抗BCMA介导的浆细胞耗竭而发生治疗中出现的低丙球蛋白血症。CAR-T细胞治疗后IgG< 400的患者建议给予静脉免疫球蛋白替代疗法预防治疗，因其含有数千名健康个体血浆中的混合免疫球蛋白，有助于抵抗各种条件致病菌。因为B细胞再生障碍性贫血的恢复可以预测抗CD19 CAR-T细胞治疗后CAR-T细胞持久性的丧失，低丙球蛋白血症和浆细胞再生障碍性贫血的恢复也可能预测抗BCMA CAR-T细胞持久性的丧失。
基于相关的重大毒性，Idecabtagene vicleucel的药品使用说明中带有下列黑框警告：细胞因子释放综合征(CRS)，包括致死性或危及生命的反应；神经毒性，包括重度或危及生命；噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS)，包括致死性和危及生命的反应；长期血细胞减少伴出血和感染，包括造血恢复干细胞移植后的致死性结局。
总结
Ide-cel 抗BCMA CAR-T细胞疗法代表了复发/难治性多发性骨髓瘤治疗的重大突破，I期和II期研究均证实了极佳的获益-风险、较高的深度缓解率、较低的高级别CRS率和较低的神经毒性；ide-cel已成为既往至少接受过4线治疗的骨髓瘤患者的一种重要治疗选择，研究结果远远超过标准治疗方案或其他疗法治疗相类似重度难治性骨髓瘤患者的预期结局。
单次静脉输注后一半的ide-cel受体在24个月时保持存活，41%的完全缓解者在2年时仍处于缓解状态，因此部分患者能够实现长期持续缓解或治愈的希望。然而仍有许多患者在1-2年内复发，推测CAR-T细胞缺乏持续性或功能障碍在复发中起重要作用。
参考文献
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2.Richardson PG, Jagannath S, Chari A, Vogl DT, Dimopoulos MA, Moreau P, et al. Overall survival with oral selinexor plus low-dose dexamethasone versus realworld therapy in triple-class-refractory multiple myeloma. eJHaem. 2021;2:48–55. DOI:10.1002/jha2.120
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