地塞米松治疗慢性硬膜下血肿的临床研究
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作者：古麻今醉
慢性硬膜下血肿是一种是以老年人为主的常见神经系统疾病。其诱因通常是轻微的头部创伤，随后的炎症在疾病的发生发展中发挥重要作用。慢性硬膜下血肿的发病时间通常很难确定。由于人口老龄化以及抗凝剂和抗血小板药物的使用，慢性硬膜下血肿的发病率正逐年增加。
慢性硬膜下血肿患者主要表现为认知和步态障碍、四肢无力或头痛，其诊断基于头颅影像学。硬膜下钻孔血肿清除术是有症状患者的主要治疗方法；然而，经手术治疗的患者中有10%至20%的患者会再次出现血肿需要手术干预。
糖皮质激素常用于治疗慢性硬膜下血肿。其主要作用是降低复发概率，以往的研究虽然证明糖皮质激素常用于治疗慢性硬膜下血肿是安全有效的，但目前缺乏来自多中心的研究证据。因此，英国剑桥大学开展了一项多中心、随机对照试验，以评估地塞米松对症状性慢性硬膜下血肿患者预后的影响。研究结果发表在2020年12月的N Engl J Med杂志上。
方法：
1.试验设计和监督
这项多中心随机临床试验数据来自英国23所医院，共收集了2015年8月至2019年11月的748例有症状的慢性硬膜下血肿成年患者。
纳入标准：1.年龄在18岁或以上；2.头颅CT明确有慢性硬膜下血肿；3.有相应的临床症状：包括头痛、步态障碍、困惑或认知能力下降、四肢无力、言语障碍、嗜睡或意识下降以及癫痫发作
排除标准：1.糖皮质激素使用禁忌症，如活动性全身感染、近期消化道溃疡、胃肠道出血或地塞米松过敏等；2. 近期有口服或静脉注射糖皮质激素；3.有精神病病史；4.患者或家属拒绝参与；5无症状患者。
2.随机化
根据标准化实践，患者在神经外科接受治疗。由临床医生与患者共同决定是否行硬膜下血肿清除术或保守治疗。无论是否手术以及何时手术，都进行登记。
符合条件的患者按1:1的比例随机分配，接受逐渐减少的为期2周的口服地塞米松（第1天至第3天8mg tid，然后4天至6天6mg tid，然后7天至9天4mg tid，第10天至12天2mg tid，然后第13天和第14天2mg qd）或相对应的安慰剂。如果不能口服给药，则在鼻胃管中给药。如果患者出院，他们可以在家完成逐渐减量的过程。通过查看药物记录和患者日记（如果在服药期间服用）来评估依从性
家随机分组使用排列块（随机块大小为两个或四个），根据试验地点分层。一个基于网络的交互式响应系统用于分配62片地塞米松片（2毫克）或62粒对照组胶囊的治疗包。指定的试验药物或安慰剂由护士给予。
3.观察指标
主要观察指标：随机分组后6个月改良Rankin量表的评分，0到3分表示良好的结果。
次要观察指标：1.随机分组后至出院和3个后时改良Rankin量表的得分；2.随机分组后30天和6个月的死亡率；3.再次接受硬膜下血肿清除术的患者人数；3.出院时和6个月后格拉斯哥昏迷评分（评分范围为3到15分，评分越高表明神经状况越好）；4. 出院时、随机化后3个月和6个月的Barthel指数得分（得分范围从0到100，得分越高表明完成日常生活活动的能力越强）；5. EuroQol组出院时、随机化后3个月和6个月时的5维度5水平问卷（EQ-5D-5L）效用指数得分（EQ-5D-5L上的回答使用交叉行走算法转换为效用指数得分。
3.统计分析
假设随访损失为15%，我们估计750名患者的目标样本量将为试验提供81-92%（双侧显著性水平为5%）的功效，以检测8个百分点的治疗效果，表明预后良好的患者百分比从80%至85%增加到88%至93%。根据先前研究中80%至85%患者的预后良好估计，8个百分点的差异被确定为临床相关治疗效果。在450名患者完成6个月的随访后，对汇总结果数据进行盲法中期分析，以确定是否需要调整样本量。这个中期分析后可能的替代方案是增加样本量（最多1000名患者），或者如果修改后的样本量超过1000名患者，则停止试验。由于试验只能因无效而停止，因此我们没有调整试验结束时的置信区间和P值来解释中期分析。独立数据监测和道德委员会建议招募应继续保持750名患者的原始目标样本量。根据统计分析计划进行分析，该计划在未参考非盲数据的情况下达成一致（见协议）。由于100名患者的试点试验，无需调整阿尔法支出，因为该试点阶段仅用于确定继续试验的操作可行性。
在正态分布假设下，在双侧P值小于0.05的显著性水平下，初步分析估计了具有良好结果（即6个月时改良Rankin量表得分为0到3）的患者百分比的组间绝对差异。
结果：
1.研究人群
共有2203名患者接受了资格筛选，最终有748例患者纳入分析， 其中地塞米松组375人，安慰剂组373人（图1）。两组患者的基线特征没有明显差异 （表1）
图 1、 患者登记入组和随访流程
表1.患者基线特征
2.主要研究结果
在改良意向治疗分析中，在6个月时，地塞米松组有83.9%（286/341)的患者安慰剂组有90.3%（306/339）的患者改良Rankin量表的得分为0到3（P=0.01），预后较好。表2提供了每个试验组在随机化后6个月的改良Rankin量表的顺序结果，图2提供了出院时以及3个月和6个月的改良Rankin得分。在对入院时年龄和格拉斯哥昏迷评分的预先指定协变量进行调整后，安慰剂组和地塞米松治疗组的有利结果的OR为0.55（95% CI，0.33 to 0.91）（P=0.02）。在符合方案集分析中，在6个月时，地塞米松组270名患者中有229名（84.8%）和安慰剂组283名患者中有258名（91.2%）出现了良好的结果，组间差异为−6.4%（95% CI，−12.0 to −0.97）（P=0.02）。
3.次要研究结果
在3个月时，地塞米松组的322名患者中有268名（83.2%）和安慰剂组的326名患者中有298名（91.4%）出现了良好的结果，组间差异为−8.2%（95% CI，−13.3 to −3.1）。在入院期间，因慢性硬膜下血肿接受一次手术的患者中，地塞米松组为91.7%，安慰剂组为89.2%。在随访期间，地塞米松组372名患者中有19名（5.1%）和安慰剂组370名患者中的28名（7.6%）接受了与血肿相关的手术。地塞米松组的349名患者中有6名（1.7%）和安慰剂组的350名患者中有25名（7.1%）因慢性硬膜下血肿复发而重复手术，组间差异为5.4%；其中4名患者接受了多次手术（地塞米松组1例，对照组3例）。
在地塞米松组 ，375名患者中41名（10.9%）发生了特别重大的不良事件，而安慰剂组的373名患者中有12名（3.2%）(OR 3.4 [95% CI，1.81to 6.85])，而严重不良事件发生在375人中的60人（16.0%）和373人中的24人（6.4%）(OR，2.49 [95%CI，1.54 to 4.15]）。地塞米松组感染风险为6.4%，对照组为1.1%。在699名可评估的患者中，12名（1.7%)[8名地塞米松组患者和4名对照组患者]存在手术部位感染，2名患者存在浅表伤口感染，10名患者存在硬膜下脓肿。表2提供了剩余次要结果的结果，包括死亡率、EQ-5D-5L效用指数评分、住院时间和出院后去处。在38名接受保守治疗的患者中（即在首次入院时未进行明显的血肿清除手术的患者），地塞米松组22名患者中有18名（82%）获得良好结果，对照组16名患者中有16名（100%）获得良好结果。
表2.有效性和安全性结果
图2. 随机化后出院、3个月和6个月的改良Rankin评分
结论：
在有症状的慢性硬膜下血肿的成人中，大多数患者在入院期间接受了血肿清除手术，在6个月时地塞米松治疗比安慰剂带来更少的有利结果和更多的不良事件，但地塞米松组更少的重复手术。
神麻人智的述评：
慢性硬膜下血肿（CSDH）是一种常见的神经系统疾病，在老年人中比较常见，其发生机制包括血肿包膜局部血管生成障碍、局部免疫炎症反应失衡，以及血 肿腔内凝血功能异常等。 目前，钻颅血肿清除手术治疗是 CSDH 患者的 主要 治疗方法； 然而 手术治疗 具有较高的血肿复发率以及手术相关并发症发生率 。 因此，开发针对性的辅助药物治疗方法是神经外科医生面临的重要问题。 这些药 物包括甘露醇、糖皮质激素、血管紧张素转换酶抑制剂、氨甲环酸和血小板活 化因子受体抑制剂； 然而这些药物很少在临床试验中得到严格评估。 既往研究发现，大剂量地塞米松可减 少 CSDH，但 大剂量地塞米松会引发严重的并发症，包括高血糖、感染、胃炎、蜂窝织炎和心脏病等。 而小剂量地塞米松在多种疾病治疗中已被证明是安全有效的， 但这些研究结果大多来自单中心的研究，且样本量较少，目前缺乏大样本的多中心研究结果去支持这些观点。 该研究正是基于以上背景开展的一项多中心临床研究，结果发现；在患有症状性慢性硬膜下血肿的成年人中，虽然口服地塞米松可以降低此类患者再次手术的比率，但与安慰剂组相比，地塞米松治疗带来更少的有利结果和更多的不良事件。表明在症状性慢性硬膜下血肿患者中使用地塞米松并不能使患者更多受益。 该研究还有一定的局限性。第一，大多数患者在入院时接受了手术治疗，所以地塞米松对保守治疗的慢性硬膜下血肿患者是否有效并不清楚。第二，该实验纳入的是有症状的慢性硬膜下血肿患者，不能排除口服地塞米松对无症状的慢性硬膜下血肿患者是否有益。第三，该研究没有分析两组患者其他用药情况，例如降糖药、降血压药物和降血脂药物，这些用药可能会影响某些不良事件的结果。因此，虽然该研究证明口服地塞米松对有症状且需要手术的慢性硬膜下血肿患者没有更多的益处，但是根据慢性硬膜下血肿形成的机制以及糖皮质激素的作用机制，无症状或者保守治疗的慢性硬膜下血肿患者口服地塞米松是否获益还需要进一步研究。
翻译：黄芜亚 述评：徐道杰
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