当闷头研发的恒瑞开始买买买，中国大药企转型时代到来
↑3月18日，塞尔维亚总统武契奇（中）在首都贝尔格莱德与中国医药集团有限公司（国药集团）举行视频会议。新华社发（塞尔维亚总统办公室供图） 国药集团董事长刘敬桢通过视频感谢塞尔维亚政府对国药集星球逃亡,跑字笔顺,名流整型美容,
当闷头研发的恒瑞开始买买买，中国大药企转型时代到来星球逃亡,跑字笔顺,名流整型美容,
作者：赛柏蓝
编者按：赛柏蓝旗下深度平台“深蓝观”又一推文，聚焦传统大药企的转型浪潮。关注深蓝观，一起关注中国医药产业的过去、当下和未来。
文|徐好奇
编辑|高翼
重新掌舵恒瑞医药后，孙飘扬用一笔收购刷新了国内药企并购的交易历史。
近日（8月26日）恒瑞医药官网披露，恒瑞医药将对万春医药子公司进行1亿人民币股权投资，并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款。在完成本轮融资后，恒瑞医药对万春布林的持股占比不低于2.5%，后者于2017年3月在美国纳斯达克上市。
首付+股权兑付，这笔钱对恒瑞来讲不是小数目，而这也是目前本土大型药企与创新药企为数不多的“联姻”之一。
此前双方多是各自为战，本土大型药企 license-in（引入）国外的新药研发管线，亦或是创新药企纷纷license-out（授权卖出）押注国际化策略。
实际上，这则消息出现在近期恒瑞股价的一片哀嚎中。在上周五发布的半年报中，其净利润创下18年来的最低增速0.21%。一石激起千层浪，恒瑞股价罕见跌停。至此和年初相比，恒瑞医药股价下跌超50%，市值蒸发3000亿元。
透过财报看到，恒瑞医药面临着新的创新困境：仿制药受集采影响持续承压，明星产品PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）销售环比负增长。
上市20多年来，恒瑞医药很少涉足横向并购，都只是自己闷头搞研发。而此次的收购暗合了恒瑞医药战略层面的转型：自研+收购，对标国外走BigPharma的道路。
那么这条路能救恒瑞于水火之中吗？本土巨头与创新药企业的并购到底是不是大势所趋？
-01-
是否是个“好弹药”？
在双方签订的战略合作协议中，一个药物研发管线的合作引人瞩目。
大连万春授予恒瑞针对GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，以用于防治所有人类与动物疾病，包括但不限于化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）和癌症。
这是一个怎样的药物？能让鲜有引进外部药物管线的恒瑞医药动了心？
普那布林（Plinabulin）属于GEF-H1（鸟嘌呤核苷酸交换因子）激活剂的新型“升白药”（提升白细胞数的药物），是CIN治疗以及免疫抗癌领域的潜力药物。据了解，它能促进骨髓细胞成熟，防止化疗对中性粒细胞的损伤，还能诱导树突状细胞成熟和T细胞活化，达到免疫抗癌疗效。
2020年6月，万春布林宣布普那布林用于化疗引起的CIN的PROTECTIVE-23期临床试验中期分析达到主要研究终点。2020年9月，该药获得中美在CIN适应症的“突破性疗法”认定，于2021年4月向国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）递交用于CIN的新药上市申请（NDA），获得NMPA和FDA受理并被纳入优先审评。
“该药是万春医药创新性很强的first-in-class（首创新药）药物，其临床试验为中美双报。它所针对的CIN是一个很大的市场，同时对恒瑞的肿瘤药产品线有很好的互补作用。”一位医药投资人表示。
在CIN领域，恒瑞的一款长效G-CSF创新药硫培非格司亭早在2018年就在国内获批上市。“恒瑞可能是看中了普那布林能和培非格司亭联用，更加稳固升白市场。”一位前恒瑞BD人士向深蓝观透露。按照一份研究报告的数据，现有的24%患者对长效G-CSF无答应，CIN现有市场达到了70亿美金。
除了普那布林在CIN领域的天生优势，它在癌症治疗上也和恒瑞医药的药物有很大的合作研发空间，例如普那布林与多西他赛的联用治疗。
2021年8月，普那布林联用多西他赛在非小细胞肺癌2/3线患者(EGFR野生型)的全球III期临床研究中达到总生存期的主要终点，并计划于2022年上半年提交该项适应症的NDA（新药申请）。而恒瑞医药恰好也有多西他赛，有望实现协同效应，进一步抢占市场份额。
普那布林与PD-1抑制剂联用也有优势，根据参与研发的科研人员介绍，当时在临床试验中发现它与PD-1有很好的的连用效果。“它有一个能够起到一个标识的功能，帮助T细胞识别并消灭癌细胞，起到'免疫系统的点火剂'的作用，从而和免疫机制的PD-1起到一个联用效果。”
多位业内人士向深蓝观表示，他们都比较认可这笔交易，双方优势互补从而提升研发上市效率：万春医药输出创新IP，恒瑞医药主要输出销售能力。
对于起步不久的创新药企业而言，搭建销售团队费时费力费钱，短时间内难打硬仗。恒瑞医药以强大的销售能力著称，双方合作弥补创新药初创企业的短板。对于恒瑞而言，这也是它寻找新的增长引擎的选择。
-02-
买买买，寻找创新的第二动力
实际上，对于此次合作，孙飘扬在最近（8月20日）的一次临时股东大会上已经有所预告。他表示，（恒瑞医药）尽量完善自己多掌握技术，不排除收购一些新技术，但与药明和高瓴股权投资的模式不一样，不会去投资那么多家小公司。
今年2月，恒瑞医药以自筹资金2000万美元认购璎黎药业6.67%股份，同时获得后者针对PI3kδ抑制剂Linperlisib在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。
以自研为主的恒瑞医药，在外部药物管线的引进上向来谨慎，因为对于拥有研发、申报、销售全链条一体化的恒瑞，耕耘了三十年的孙飘扬其实很知道一个产品拿过来，几年能上市，多久能回本，所以去年也曾表示过：“很多产品买过来其实不赚钱”的观点。
但今年它却连下两单。随着创新动力不足、仿制药业务进一步放缓，恒瑞也需要用更完备的策略来应对。
而另一边，本土biotech目前随着市场进一步成熟，真正具有性价比的产品也逐渐浮出水面，不再是“概念新但漫天要价”的产品，因此孙飘扬也才选择尝试。
此前，仿制药是恒瑞医药的业务和收入支柱，2020年占其总营收比重超过80%。今年6月，在第五批国家药品集采中，恒瑞医药参加投标的2款产品未中标。其中有一款重要产品碘克沙醇注射液落标，它是造影剂的一种，也是恒瑞的主营业务之一。米内网数据显示，2019年该产品占据50%左右的市场份额。
实际上，自2018年国家仿制药集采以来，恒瑞医药一直承受较大的业绩压力。其财报披露，该公司进入集采的仿制药共有28个品种，中选18个品种，中选价平均降幅72.6%。2020年11月开始执行的第三批集采涉及的6个药品，报告期内销售收入环比下滑57%。接下来，集采的常态化制度化不断深入，未来仿制药的生存空间不容乐观。
尽管近10年恒瑞医药的研发类型从Me-too/Me-better到Fast-follow再到逐步追求FIC和BIC，但其创新药管线还未做到独当一面。
在其仿制药收入饱受冲击的同时，其明星创新药产品卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）销售收入出现环比负增长。恒瑞在财报中解释，这是由于自2021年3月1日起开始执行医保谈判价格，降幅达85%，加上产品进院难、各地医保执行时间不一等诸多问题造成的。
财报发布后，二级市场开始用脚投票，当天恒瑞医药的股价直接跌停。在此后的临时股东大会上，孙飘扬不失淡定地表示“不会根据二级市场的节奏、不可能天天看股票的波动来经营（公司）”。
恒瑞第一次牺牲财务数据来继续保持创新力，这大概也是恒瑞历史上的一个里程碑。
-03-
合作共生，本土Big Pharma与Biotech的新生态
不仅是恒瑞，整个医药行业面临原始创新能力不足的挑战。
对于企业来说，扩充研发管线成为解决方法之一。为此，国际市场上的Big Pharma如辉瑞、默沙东等通过License-in或直接收购Biotech或其产品的做法司空见惯。罗氏收购基因泰克便是这一趋势早期的有名案例，反观国内的Big Pharma却很少运用这种方式。
我国药企大致分为Big Pharma、Biopharma和Biotech三类企业，其中，中国式Big Pharma以具备较强研发和销售能力的传统制药企业为主，如恒瑞医药、正大天晴、中国生物制药、石药集团等。Biotech指的是比较小型的生物科技公司，Biopharma则介于两者之间。
一直以来三方各自为战，特别是本土大型药企与其他两类企业的合作（并购/共同开发药物）寥寥无几，反而多发生在本土创新药企与国外制药巨头之间。据NextPharma数据库统计，截至目前中国创新药License-out交易TOP 10均与跨国巨头发生，总付款合计超过140亿美元。
一位创新药企高管观察，一方面对于国内的Big Pharma而言，好的标的发现不易，国内很多biotech公司的产品不太符合传统制药企业的需求。在一些专业人士看来，国内很多Biotech开发的产品仍属于me-too或me-better的药物，竞争力有限。
另一方面，国内很多Biotech不愿委身巨头，“中国传统制药企业和Biotech初创企业基本上是两条跑道的车，几乎所有的Biotech公司都想着自研产品变成Biopharm，所以卖身的主观意愿不强。”上述人士说道。
转型的阵痛、创新的疾呼，国内Big Pharma也开始走上国外制药巨头的收购之路，转向与创新药企业谋合作，共同开发商业化。除了恒瑞，今年3月，石药集团连续完成了两笔License-in交易，先是2亿元入股倍而达获得三代EGF-TKI，后以1.7亿元从康诺亚生物引进一种抗IL-4Rα的重组人源化单抗。
巨头与本土创新药企合作的热忱刚起，同时也正面“撞上”后者想变身大药厂的雄心壮志。那么本土的Biotech企业想要华丽转身为Big Pharma，留给它的窗口期是否充足？
如果以美国40多年的创新药发展为样本，美国的Biotech多“小而美”专注某项技术，目前纳斯达克有3000多家中小型的Biotech。统计数据显示，近年来美国Biotech研发的新药已超过FDA批准新药的一半。
Big Pharma乐于引进Biotech的潜力项目，如今大名鼎鼎的PD-1抑制剂O药、K药最早都来自小型的Biotech公司，而后者也更倾向于在时机成熟后被大药厂并购。
对于国内的Biotech而言，通往大药厂的道路需要它们翻越研发、生产、销售的三座大山。那么这样的企业既需要找到合适的研发方向，又要具备强大的资金、人才队伍以及合作能力。
面对这样的挑战，万春医药选择专注研发而将另外两个环节交给更具优势的巨头，诚然这样自己很难成为大药厂，但实现“1+1＞2”或许并不遥远。
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尾声
中国的医药公司，创始人们都有一种情怀：比如，biotech们都想成为中国的安进和再生元，bigpharma们都想成为中国的罗氏或者诺华。
无论是安进还是诺华，“借炉子生火”都是他们在一步步扩张中必不可少的条件。
此前，高价BD交易只见于biotech向MNC（跨国）药企输出，是资本市场的游戏。而如今，以恒瑞为代表的大型药企正在亲自下场，一定程度上也表示了中国的医药行业，正在向一个迈向一个新的台阶。
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