【Science子刊】让“冷”肿瘤变“热”！新型免疫肿瘤学组合成功治疗恶性脑瘤
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导言：作为肿瘤学上的主要挑战之一，胶质母细胞瘤是成人中最具侵略性的原发性脑肿瘤。由于其具有强烈的免疫抑制肿瘤环境，这种脑瘤对常规免疫疗法几乎无反应，因此被称为是免疫治疗的“沙漠”。近日，来自瑞士的科学家使用了一种新型的免疫肿瘤学组合——细胞因子融合抗体疗法，成功攻克了小鼠胶质母细胞瘤，为人类试验铺平了道路。
众所周知，胶质母细胞瘤是一种极其难治的恶性脑瘤。近年来，很多科学家已尝试使用免疫增强疗法药物来治疗这种肿瘤，但它们都未能达到预期的效果。在这项新的研究中，研究人员尝试了另一种方法——将细胞因子与抗体融合，以对抗肿瘤。研究显示，这种疗法能够共同激发免疫系统更强烈地攻击肿瘤，甚至完全消除肿瘤。
该研究由瑞士苏黎世大学医院、苏黎世大学、瑞士联邦理工学院以及生物技术公司Philochem的科学家共同进行，并于10月7日发表在《科学转化医学》杂志。题为“Immunocytokines are a promising immunotherapeutic approach against glioblastoma”。
细胞因子是免疫系统内的小蛋白细胞，通常负责向免疫系统中的其他细胞发送信号。抗体是浆细胞产生的Y型蛋白质，浆细胞在免疫系统内是攻击病毒和细菌的主要力量。该团队测试的药物可将免疫刺激性细胞因子与特异靶向胶质母细胞瘤的抗体融合，结果表明，该药物减缓了胶质母细胞瘤小鼠模型中肿瘤的生长，并增强了免疫细胞到达患者脑部肿瘤的能力。
研究人员表示：“胶质母细胞瘤被认为是一种免疫学的“沙漠”。促炎细胞因子是免疫系统的‘主要调节剂’，可以使肿瘤从‘冷’变‘热’——发炎。” 他们补充道，“但是未经修饰的细胞因子毒性太大，患者无法忍受，因此必须采用新的方法进行选择和工程化以确保安全性和有效性。”
研究人员测试了三种不同的细胞因子与特异靶向胶质母细胞瘤的抗体结合：IL-2，IL-12和TNF。他们发现将抗体与IL-12或TNF融合，再给予小鼠静脉注射，可使抗体在胶质母细胞瘤中积累，并减慢肿瘤的生长，他们还发现，其中有五分之二的小鼠肿瘤被治愈了。
免疫细胞因子在原位同基因胶质母细胞瘤小鼠模型中显示出有效的体内抗肿瘤活性
为了确定抗肿瘤反应是否持续，研究小组在初始治疗180天后，再次将胶质母细胞瘤植入小鼠体内。结果显示，未经进一步治疗的小鼠仍然能受到保护。
接着，研究人员在三名胶质母细胞瘤患者中测试了TNF免疫细胞因子治疗。研究显示，这种疗法是安全的，并可使免疫细胞更大程度地渗透到肿瘤环境中。其中两名患者的肿瘤在六个月内保持稳定，目前该研究正在招募更多患者。总部位于意大利的生物技术公司Philogen正在与苏黎世大学的研究人员一起开发这种名为onkekafusp alpha的治疗方法。
研究人员指出，这种TNF免疫细胞因子药物临床试验仅进行了一剂的测试，还需要进行其他研究才能充分了解该疗法的安全性和有效性。同时，他们还将开始研究将融合药物与其他疗法结合的效果，包括靶向VEGF的药物，VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，也是胶质母细胞瘤形成的主要因素。
这一疗法是在胶质母细胞瘤中测试的几种新型的免疫肿瘤学方法之一。去年，布莱根妇女医院和达纳-法伯癌症研究所的科学家宣布，他们在一项IL-12基因疗法与生物科技公司Ziopharm的口服药物veledimex联合治疗胶质母细胞瘤的试验中看到了早期的疗效。
同时，Cedars-Sinai的研究人员正在使用一种基于聚合物的输送工具，将阻断免疫检查点CTLA-4和PD-1的药物输送到大脑中。他们在小鼠试验中表明，这种治疗方法能够穿越血脑屏障，并增强免疫细胞对肿瘤的浸润。
参考资料：
【1】https://www.fiercebiotech.com/research/new-immuno-oncology-combo-attacks-glioblastoma-mice-and-paves-path-to-human-trials
【2】https://medicalxpress.com/news/2020-10-fusing-cytokines-antibodies-effective-brain.html
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