肠癌在不到芝麻粒大的时候，就很大可能已经转移到肝或大脑了
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肠癌在不到芝麻粒大的时候，就很大可能已经转移到肝或大脑了警方急寻落入黄河4人
斯坦福大学医学院的医学和遗传学助理教授Christina Curtis联合其他4所研究机构，分析了近3000名患者的基因数据，通过三维计算机模拟分析，发现高达80%的转移性结直肠癌，可能在原始肿瘤长到不到芝麻粒大小(约0.01立方厘米，100万个癌细胞)的时候，就扩散到体内的其他地方了，而且这个大小目前在临床上是检测不到的。这是近日发表在著名期刊《自然·遗传学》上的研究。
"这一发现非常令人惊讶，"Christina Curtis博士说。"这表明癌症在诞生之初就获得了转移能力。显然，我们的结论与转移发生在癌症晚期这个流行假设相反，会对患者分期、治疗和早期检测产生一定的影响。"
进入21世纪，我们都认为癌症是一种基因病，癌细胞的产生和转移，是体细胞逐渐积累基因突变导致的，因此主流观点认为，当肿瘤发展到一定程度之后，会有一部分细胞获得转移的能力。
然而，近年来，已经有研究人员在早期乳腺肿瘤患者体内发现扩散出去的肿瘤细胞，在早期乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中，研究人员也发现了播散出去的肿瘤细胞。
这就让一些研究人员对主流观点产生了质疑。还有一些科学家被这些新发现吸引，他们想知道，如果癌细胞能在肿瘤形成的早期就开始扩散，那么究竟有多早呢?触发的机制又是什么呢?要解答上面的问题，科学家必须同时研究原发病灶的肿瘤和转移灶的肿瘤。然而，同时在大量患者身上获取两处肿瘤组织有一定的难度，因此，目前还没有研究能评估人类癌症的转移时间。
肠癌发病率和死亡率都比较高，且研究的比较多，因此肠癌的驱动基因与疾病发展之间的关系也相对比较清楚。而且肠癌的主要转移对象肝脏，和罕见转移对象大脑，也能通过切除获取转移灶肿瘤组织。
虽然目前肠癌转移的主流模型也是肿瘤经过一系列的克隆进化之后，到晚期才转移。但是也有数据证明，肠癌也是"天生的坏种"，在肿瘤诞生的早期就具备了转移的能力。
研究人员在多个研究队列中，找到23例存在肝转移或者脑转移的肠癌患者。其中10例脑转移患者有72份组织活检样本，13例肝转移患者有46份组织活检样本。研究人员给这118个组织样本做了全外显子基因组测序分析，以便从中发现肠癌转移的路径和时间。
研究人员将原发灶与转移灶的基因突变做了个比对，发现原发灶和转移灶的癌症驱动基因之间保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突变在原发性和转移性肿瘤也是一致的。此外，这两处的肿瘤也可能共享SNV和小插入缺失。
基于上面的基因变异数据，研究人员给每位患者的肿瘤发展历程做了个进化树，这就相当于给癌细胞做了个家谱，看看他们一代代是如何传递下去的。
基于这些进化树，研究人员清晰地发现，在可以分析的21名患者中，有17名患者的转移灶是从一小撮癌细胞，甚至是一个癌细胞发育而来，而且从整个进化树来看，这些形成转移灶的细胞形成于肿瘤发展的早期。这就暗示，在肠癌诞生的初期，这些形成转移灶的癌细胞就离家出走了。
▲ 肠癌发家史
那这个早期到底是多早呢?或者换个更直观的说法：癌细胞开始离家出走的时候，肿瘤有多大呢?
对于这个问题，目前这个进化树模型是难以回答的。不过这也难不倒在计算生物学方面受过专业训练的Christina Curtis博士。她带领团队开发了一个三维计算模型，这个模型可以模拟在不同的参数条件下肿瘤的大小，及其与疾病进展和基因变异之间的关系。
有了这个模型，他们很快就算出了21名患者癌细胞转移时的肿瘤大小。结果，那17名(83%)早期转移的患者，转移的真是非常早啊。在肠道肿瘤体积不足0.01立方厘米，也就是不到100万个细胞的时候，一部分癌细胞就已经离家出走了。甚至有4名患者，在肿瘤只有1万个细胞，体积只有0.0001立方厘米的时候，就转移了。。。
从理论上讲，体积小于0.01立方厘米的肿瘤，在临床上是检测不到的。这就意味着，对于那17位患者而言，几乎是肿瘤一诞生，就是晚期。这些癌细胞那真是配得上"天生的坏种"这个称呼。
研究人员又调用了MSK-Impact和GENIE研究中2751名肠癌患者的测序数据。这2751名患者诊断结果明确，有938名患者为IV期转移性肠癌患者，另外的1813名患者为I-III期的早期肠癌患者;此外，这些患者的基因变异数据也比较完整。
将这些数据与上面的结果相结合，研究人员有了不小的发现。
"我们发现特定的突变组合可以预测转移，"Christina Curtis博士说。例如，一个名为PTPRT的基因突变与经典结直肠癌驱动基因的突变相结合，几乎只在转移性癌症患者中出现。
▲ 肠癌的进化转移史
之前有研究表明，PTPRT功能的丧失会增加一个名为STAT3蛋白的活性，从而增强了细胞的存活能力，因此STAT3有可能是个不错的抗癌靶点。
此外，PTPRT的基因突变或许还可以用于指导患者的治疗。如果切下的早期肿瘤中发现这个基因变异，或许可以考虑全身辅助化疗+细胞免疫治疗联合疗法。在这边和大家分享一个案例！
患者，女性，58岁。
2016年2月确诊升结肠癌伴肺、肝转移，并于2016年2月16行右半结肠癌切除术，术后病理示：回盲部结肠中分化腺癌伴坏死，浆膜下、肠壁外脂肪组织见多个癌结节，淋巴结10/12; NRAS(G12S), BRAF(D594G), TP53, APC突变; BRAF(V600E), KRAS野生型; UGT1A1*6/*28野生型; HER2(IHC 1+), PD-1/PDL-1-, Ki67 80%+, MSS: MLH1+>75%,MSH2+>75%,MSH6+>75%, PMS2+>75%, EGFR1+, PDGFR+。术后行全身化疗（具体不详）及肝射频消融术后疗效评价好转。
2017年10月出现全身多处转移，包括大网膜、腹水、右侧附件等。于2018年2月27日行双侧卵巢切除术，并予以腹腔热灌注奥沙利铂500mg。卵巢标本病理符合结肠癌，NGS：NRAS、BRAF突变同前，ATM新突变，MSS， TMB10.4（10.4Muts/M小于75%的临床肿瘤组织样本的TMB) 。此后行奥沙利铂100mgD1+5-Fu600mgD1, 3.75civ46h+贝伐单抗治疗，疗效评价稳定。
目前行贝伐单抗+希罗达维持治疗中，2019年6月19日腹盆CT示腹膜及网膜多发结节大致同前，较大的约11x8mm(IM32)；盆腔新见少量积液，CEA升至34.98。患者无不适主诉。
讨论1：全身治疗还是局部治疗？
结肠癌是一种发生在结肠部位的消化道恶性肿瘤，分为升结肠癌、横结肠癌、降结肠癌。结肠癌的分期，一般是根据原发肿瘤的侵润深度、是否有淋巴结转移和远处转移来确定。结肠癌分为四期（I, II, III, IV），I期为早期癌，IV期为晚期扩散癌。目前该患者诊断为升结肠癌伴多发转移（肺、肝、腹膜、大网膜，右侧卵巢，腹水），IV期。
局部治疗如精确制导炸弹，可以消灭大部分甚或全部敌人。但此位患者出现多处转移，癌细胞已进入血液，局部治疗显得无能为力。且患者目前无特殊不适症状，如肿块压迫后疼痛、梗阻、出血等，故暂不考虑局部放射治疗。建议采用全身治疗，不管转移的数目多少，不管癌细胞在人体的哪个角落，均能全面出击，增强疗效。
讨论2：升结肠癌CEA升至34.98意味着什么？
CEA（癌胚抗原）是一种肿瘤标志物，可以提示结肠癌等多种肿瘤，也有助于监测病情变化。此患者做过右半结肠癌切除术、双侧卵巢切除术、肝射频消融术，需要定期监测CEA，以便进行病情监测和疗效评估。此患者升结肠癌CEA升至34.98 ug/l，而正常的参考值一般小于5.9ug/l，意味着必须治疗，否则病情将持续恶化。
讨论3：可用靶向药物治疗吗？
一般靶向药物在复发转移的肠癌中使用较多。建议此位患者更换药物用瑞格非尼或TAS102（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐单抗，通过抑制多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持，从而达到抑制肿瘤的作用。
因为该患者基因检测示ATM突变，具有耐药机制，所以当出现耐药时，可考虑更换药物为奥拉帕尼。
讨论4：靶向治疗无效时，是否可用免疫治疗？
当上述治疗均无效时，建议行免疫治疗，虽然患者PD-L1表达仅10%+，且微卫星稳定，但患者TMB约10.4 Muts。 上述三个指标中，TMB指标符合免疫治疗情况。
最后决定：
1、以全身治疗为主，建议更换药物方案为瑞格非尼或TAS102+贝伐单抗。当出现耐药时，可考虑更换药物为奥拉帕尼；
2、当上述治疗均无效时，建议行免疫治疗；
3、暂不考虑局部放射治疗。
结肠癌晚期无需追求彻底"根治"，但并不意味着放弃治疗。在控制好原发和转移病灶后，有的病人可能长期与肿瘤共同生活，也可相安无事，只要按时复查，坚持积极治疗，还是可以如健康人一样享受生命。
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