一例直肠胃肠道间质瘤并骶骨转移患者的循证治疗
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一例直肠胃肠道间质瘤并骶骨转移患者的循证治疗穿越男兽国
编者按：2020年5月，第十三届中国医师协会外科医师年会于线上召开，此次年会汇集了国家众多外科各领域的专家。5月11日，中国医师协会外科医师年会外科自由论坛-胃肠外科专场于线上进行，此次论坛邀请了北京大学人民医院胃肠外科李晨等9名讲者，以及首都医科大学附属北京友谊医院姚宏伟教授等三名点评教授。
在此次论坛中，北京大学人民医院的 李晨医师介绍了《一例直肠胃肠道间质瘤并骶骨转移患者的循证治疗》。
李晨医师先是简单介绍了胃肠道间质瘤的相关流行病学数据，他说道“直肠是胃肠道间质瘤的一个少发部位，约占全部gist的4%，占直肠恶性肿瘤的0.6%，占直肠肿瘤的0.1%。据文献报道，直肠胃肠道间质瘤的发病率约为每年0.45/100万，存在男性易感倾向。男性患者的比例约占53%-71%。病人通常以便血等下消化道出血症状，以及尿急、尿痛等尿道相关症状就诊。”
然后介绍了一位肠胃肠道间质瘤并骶骨转移患者的病人。患者为1名77岁的老年男性，因腰腿部疼痛1年，加重2个月收住入院，既往于2004年因“胃肠道间质瘤”行腹会阴联合切除术，后完善影像学检查，发现骶1~骶2右侧，有一最大径6 cm肿物，复合骶骨转移瘤的特征，行骶骨肿物后入切除内固定术，术后病理及免疫组化染色可见CD117及DOG-1阳性，符合胃肠道间质瘤骶骨转移。
并针对该病人提出了以下四个问题：
第一、rgist病人有无特殊的术前检查、治疗？
第二、不同位置、不同大小的rgist如何选择最佳手术方式？
第三、Rgist患者的随访策略及远期预后如何？
第四、Rgist患者若出现复发、转移情况该如何处理？
针对以上4个问题，李晨医师团队进行了相关的文献检索。一共检索了12个指南发布网站、以及pubmed、Embase、Cochrane的数据库，最终纳入指南及共识共10篇，回顾相关文献82篇。并对证据进行了可视化，证据登记分为级。
基于指南和文献，李晨医师团队对 第一个问题做出了如下的解答：在术前的影像学检查方面，rgist的病人需要完成胸腹联合CT的主要检查，由于直肠的特殊位置，推荐加做盆腔核磁进一步明确病变的范围以及累及的器官。此外NCCN等国外的指南推荐所有的rgist的术前病人均需马上活检，术前的穿刺活检，可以明确GIST的术前诊断以及危险度分级，为手术及新辅助等临床重要决策提供重要的临床参考依据分级。有条件的病人我们推荐基因检测治疗，对于个体化的化疗用药有着较大的价值。
Gist的术前治疗通常为新辅助化疗，以适应性最广的伊马替尼作为一线的治疗用药，术前新辅助治疗的适应症主要有以下5条。
局限性rgist肿瘤体积巨大，可能引起出血破裂的患者
临界可切除或虽可切除但手术风险较大，可能引起严重术后并发症的患者
特殊部位的肿瘤（入低位直肠等），手术已损害重要器官功能的患者
预计须行联合器官切除者，术前宜先行伊马替尼治疗，待肿瘤缩小后再行手术.
局部晚期或孤立的复发或转移性rgist，应考虑术前行伊马替尼治疗，在肿瘤达到手术要求后，再行手术治疗。
新辅助化疗在无基因检测结果指导的情况下，推荐使用伊马替尼，推荐使用剂量为400mg/d；kit外显子9突变的病人，推荐使用剂量为600~800mg/d。在此过程中应由MDT团队评估病情的发展情况。并根据肿瘤的进展决定手术或按照晚期的肿瘤处理。
直肠作为一个少见的发生位置，在中国专家共识，NCCN、及法国指南中描述较多，而其他指南则鲜有提及。李晨医师团队基于此三篇指南发表的大型回顾性研究，对 第个二问题做出了如下解答：
首先rgist的手术原则：
完整切除肿瘤，保证切缘组织学阴性。
不推荐常规淋巴结清扫，肿瘤部位的直肠系膜切除（TSME）以及全直肠系膜切除（TME）并非必要。
直肠gist很少大范围浸润直肠，在完整切除前提下，推荐行保留直肠的局部切除术。否则，建议先行伊马替尼治疗。
若切除肿瘤标本的镜下切缘有肿瘤残留，当前证据不推荐二次手术，建议性分子靶向药物治疗。
一般情况下，直肠的手术可以分为经腹或经肛入路两种手术方式。经腹入路的局部切除术适用于中上段直肠前壁gist，且肿瘤直径原则上不超过3cm；肿瘤下缘距离腹膜反折的距离不能＜2cm。而经腹入路的直肠切除术，适用于直径＞3cm的直肠前壁gist，以及直径不超过3cm的直肠侧壁、后壁gist，中上段直肠gist可以选择tsme；下段直肠gist可以选择tme。对于低位或超低位直肠gist，实行经腹入路的tme时，若病人术前肛门括约肌的功能良好，有强烈保肛意愿者，可以辅以Parks手术、Bacon手术、ISR等；若病人术前肛门括约肌的功能不佳，则建议实施Hartman手术；若肿瘤已侵及“肛门括约肌复合体”则须行APR。
在经肛入路的手术方面，经肛入路的局部切除术适用于中下段直肠gist，切肿瘤直径原则上不超过3cm；TEM和TAMIS手术最为常见，也可选用经肛开放入路手术。经肛入路的直肠切除术，适用于中下段直肠gist，切肿瘤直径＞3cm而不适合经肛局部切除术者推荐使用TATME手术。
针对 第三个问题，各大指南具有较为详细的描述而直肠间质瘤的患者预后数据。对于低位病人我们的随访策略为术后每6个月随访复查一次，持续至少5年；对于中高危病人为术后每3~6个月复查一次，持续3年；之后每6个月复查一次，持续5年，5年之后，每年复查一次。
在远期预后方面，直肠相较于胃和小肠而言其预后较差，术后的复发率较高。相关文章中指出平均40个月的随访后，rgist的复发率可达50%，远处转移率为13%。与其他部位gist常转移至肝、腹膜、肠系膜不同，rgist常转移至肺、骨、肾上腺等处。因此，对怀疑转移的直肠gist，应该行敏感的影像学检查，以防遗漏少见部位的转移。
最后一个问题，是面对这类复发或者转移的直肠gist该如何处理，该怎样取舍手术或化疗。基于文献和指南靶向药物是治疗复发转移性gist的标准治疗。伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是靶向治疗的1、2、3线用药，但是随着药物治疗时间的延长，耐药后出现疾病进展的问题几乎不可避免。基于目前有限的循证医学证据，外科干预可能有助于改善病人的生存。复发转移性gist应在TKI治疗之间每隔3个月行影像学评估，以判断残余病灶是否转化为可切除病灶，以改良的Choi标准或RECIST1.1版标准为依据，经MDT评估和充分的医患沟通后谨慎选择手术。手术的总体原则为控制风险，手术范围不宜太大或并发症风险过高，术后应尽早恢复分子靶向治疗。密切的随访对于靶向药物治疗期前3个月的患者至关重要，尤其对于无基因检测结果，对于靶向药物治疗敏感性较差的突变型或野生型的病人。
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