GIST分子遗传学诊断研究进展（上）
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GIST分子遗传学诊断研究进展（上）阿里巴巴包包批发网
起源于Cajal间质细胞的胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道的间质肿瘤，1998年发现其具有c-KIT突变和KIT（CD117）表达。后来，在GIST中发现PDGFRA突变，SDH改变和其他驱动因素，在GIST中发现越来越多的蛋白质标记物，例如DOG1，PKCθ表达，这可能有助于临床医生诊断CD117阴性的GIST。在GIST中发现KIT后的20年，通过使用免疫组织化学（IHC）面板（CD117 / DOG1）和分子分析（KIT / PDGFRA），GIST的诊断变得更加准确，这两者均构成了GIST诊断的金标准。对GIST进行准确的分子诊断可指导临床医生进行精确医学治疗，并为GIST患者提供最佳治疗。对GIST的成功治疗可以延长GIST患者的生存期，并使GIST成为一种慢性疾病。
胃肠道间质瘤（GIST）是由胃肠道（GI）引起的间质肿瘤，根据其组织学特征，被认为是平滑肌肿瘤（例如平滑肌瘤或平滑肌肉瘤）。直到鉴定出KIT（CD117）表达，c-KIT突变和发现GIST的起源，才公开GIST的实体。1998年，Hirota及其同事发现了GIST中c-KIT原癌基因的细胞内结构域的功能获得性突变，以及通过免疫组织化学（IHC）染色在GIST中KIT蛋白的近乎普遍表达。此外，他们提出GIST可能起源于Cajal间质细胞（ICC），即肠的起搏细胞，表达KIT和CD34，其正常发育取决于KIT及其配体之间的相互作用，干细胞因子（SCF）。同时，其他研究小组通过报告相似的结果证实了这些发现，并且对于GIST，CD117比CD34更敏感，更特异性。此外，GIST与ICC表现出形态学和免疫表型相似性（CD117 + / CD34 + / Vimentin +），表明ICC是GIST的前体。从组织学上看，并非所有的GIST都由纺锤体细胞组成，仅占GIST的70％，其他亚型，例如上皮样细胞以及混合的纺锤体和上皮样细胞分别占GIST的20％和10％。因此，分子和遗传生物标志物为诊断GIST提供了更多信息随着对GISTs分子生物学的了解以及针对KIT的有效靶向治疗的发现，GISTs比以前变得更加重要，并且疾病的性质已成为慢性病。靶向KIT蛋白的几种小分子化合物，例如伊马替尼，舒尼替尼和雷戈非尼，可有效治疗晚期GIST，并已被批准用于治疗晚期GIST。所有KIT抑制剂在我们的常规治疗中广泛用于晚期GIST的患者，并显着提高了此类患者的生存率。因此，准确诊断GIST至关重要，这样才能为GIST患者提供最佳治疗。在这里，我们讨论GIST的诊断发展，重点是IHC的蛋白质表达和遗传改变。
CD34被认为是GIST的最佳标记，但是它既不敏感（仅对三分之二的GIST），也不特异性（在成纤维细胞和内皮细胞肿瘤中具有免疫反应性）。在大多数GIST中鉴定出了KIT和ICC，c-KIT原癌基因突变和CD117表达的发现，这开启了GIST分子诊断的新纪元。在数量有限的早期研究中，CD117的阳性表达率为76-100%。GISTs中CD117阳性率的差异可能是由于原发部位的分布、试剂盒抗体的不同和一些报道的数量有限所致。平均而言，约95%的gist表达CD117。此外，GISTs的模拟物，如平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和神经鞘瘤，CD117几乎普遍呈阴性，表明CD117是GISTs高度敏感和特异的标记物。由于大多数GISTs表达试剂盒在小分子治疗后仍保留在难治性GISTs中，因此抗KIT单克隆抗体在临床前已被研究，并有可能在未来的临床试验中得到应用。
虽然CD117是GISTs中一个敏感的特异性表达标记物，但CD117在GISTs中的表达并不普遍，但在其他肿瘤中也有表达，如黑色素瘤、腺样囊性癌、Merkel细胞癌、Kaposi肉瘤、脂肪肉瘤甚至平滑肌肉瘤（很少）。因此，需要额外的标记物来弥补CD117的缺陷。一种新的标记物DOG1（在GIST-1上发现）于2004年首次被发现，并广泛应用于大多数病理实验室。
DOG1编码氯通道蛋白anoctamin 1（ANO1/TMEM16A），是GISTs中发现的一个新基因。DOG1参与多种癌症的细胞增殖和肿瘤发生。关于GISTs中的DOG1，一项研究调查了ANO1在ICCs中的物理重要性，并表明肠道ICCs不仅表达ANO1以产生慢波（调节ICC细胞的兴奋性和肠运动节律），还表达ANO1以促进ICC细胞的增殖。ANO1基因敲除小鼠小肠ICCs增殖较少，原代培养的ANO1基因敲除小鼠ICCs增殖较少。直到2013年，在GISTs中DOG1的病理作用还不清楚。Simon和他的同事发现DOG1调节抗血管生成因子IGFBP5，导致肿瘤微环境中IGF/IGFR信号的调节，而这并不涉及KIT的表达和KIT依赖的途径。其他研究结果表明，DOG1对GIST细胞的体外存活和增殖几乎没有影响。
无论CD117表达如何，DOG1都被认为是gist的敏感和特异性标记。DOG1与GISTs中KIT或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）突变状态无关。在GISTs的第一份DOG1报告中，发现DOG1在139个可烧焦GISTs中有136个表达（97.8%）。此外，在本研究中，所有8个PDGFRA突变的gist均为DOG1阳性，而超过一半的gist未能表达CD117。438例非GIST肿瘤中，DOG1阳性者仅4例（<1%），提示DOG1对GIST具有特异性。
在最大的序列中，包括1168个不同部位和组织学亚型的gist和672个其他肿瘤和正常组织，共有986个来自胃肠道和腹部不同部位的1040个gist（94.8%）呈DOG1阳性（单克隆抗体克隆K9）。在本报告中，DOG1和CD117在大多数gist中的表达（1040例中960例，92.3%）基本一致，尤其是在胃梭形gist中。DOG1在胃上皮样GISTs（包括PDGFRA突变GISTs）中的表现稍好，但在肠GISTs中的敏感性稍低于CD117。尽管DOG1对GISTs具有高度特异性，但DOG1在其他间充质肿瘤中也有表达，包括子宫型腹膜后平滑肌瘤（5/42）、腹膜平滑肌瘤病（4/17）和滑膜肉瘤（6/37）。此外，虽然DOG1在食管鳞状细胞癌和胃癌中也有表达，但从组织形态学上可以很容易区分这些癌。
值得注意的一个重要问题是，并非所有抗DOG1的抗体在GISTs中的表现都一样。比较了两种不同的抗DOG1单克隆抗体DOG1.1和K9在668例GISTs中的阳性率，分别为80.5%和96.1%。另外，在25份试剂盒阴性GISTs中，DOG1.1和K9抗体分别在5份（20.0%）和19份（76.0%）标本中阳性表达。因此，获得最佳抗体在临床上具有重要意义。
综上所述，DOG1与CD117的敏感性和特异性相似且相容，两者都能弥补GIST诊断的缺陷和局限性。IHC小组中CD117和DOG1的组合覆盖了临床实践中98%以上的gist。虽然CD117和DOG1均可在非GIST肿瘤中检测到，但结合CD117/DOG1的临床和病理检查对GIST的正确诊断具有重要意义。
不表达CD117/DOG1（1-2%）的GISTs即使有KIT/PDGFR突变也很难通过IHC染色进行诊断。因此，为了支持GISTs的诊断，特别是在CD117/DOG1阴性表达的GISTs中，对额外的蛋白质进行了研究。
蛋白激酶C-θ（PKCθ）是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，在豚鼠消化道ICCs中表达。在GISTs中发现PKCθ基因过度表达。PKCθ被认为是诊断GISTs的一个有用的IHC标记物，与KIT表达无关。评价PKCθ在GISTs中表达的有效性的研究表明，PKCθ对其他梭形细胞（如神经鞘瘤和平滑肌肿瘤）敏感，但特异性较低。尽管PKCθ在部分KIT阴性gist中表达，为gist的诊断提供了支持性证据，但KIT阴性gist中PKCθ的敏感性低于KIT阳性gist，PKCθ的特异性低于KIT表达，限制了其在gist中的应用。
另一种蛋白质，nestin，是一种中间丝蛋白，被发现在未成熟细胞中表达，如神经外胚层干细胞和骨骼肌祖细胞，以及源自这些细胞的肿瘤。此外，nestin还可以调节GISTs的线粒体动力学和细胞内ROS水平，为nestin介导GISTs的增殖和侵袭提供了新的机制。然而，与PKCθ类似，nestin是敏感的，但不如KIT/DOG-1特异。
在GISTs的诊断中，有几种蛋白质表现出不同的敏感性和特异性。CD117和DOG1是最敏感和特异的标记物，可覆盖约99%的GIST，在非GIST肿瘤中很少表达。虽然CD34在CD117以前广泛应用于gist的诊断，但由于其敏感性低于CD117，因此不再用于gist的诊断。同样，PKCθ和nestin在GISTs诊断中的作用也受到限制，因为它们在其他梭形细胞肿瘤中的特异性较低，如神经鞘瘤和平滑肌肿瘤。其他标记物，如平滑肌标记物（SMA和结蛋白）和神经标记物（S100），在排除GIST的诊断时偶尔有用，并且需要用于诊断其他胃肠间质肿瘤，如神经鞘瘤（S100）和平滑肌肿瘤（SMA和结蛋白）。
参考文献：
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