生长抑素类药物治疗神经内分泌肿瘤：过去、现在和未来
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生长抑素类药物治疗神经内分泌肿瘤：过去、现在和未来扬眉无罪
生长抑素类药物，是消化科的常用药物，是医生兵器库的一名小将。它为何受到医生钟爱？如何理解它的临床作用？今天给大家介绍一下。
生长抑素药理学
环状肽激素生长抑素（SST）天然存在于哺乳动物体内，主要存在于中枢神经系统、胰腺和胃肠道。它具有广泛的抑制功能，包括抑制下丘脑激素，调节胃泌素和胃酸分泌，释放胰岛素、胰高血糖素、胰淀粉酶，以及胃肠道中的其他激素，例如胆囊收缩素、血管活性肠肽和促胰液素。
此外，它可以对细胞增殖产生抑制作用，甚至具有抗炎和抗伤害感受器的作用。这些特性使生长抑素成为治疗多种疾病的潜在候选药物。目前，它用于治疗肢端肥大症、库欣病、特定形式的上消化道出血和神经内分泌肿瘤（NETs）。
生长抑素由Brazeau等人于1973年首次发现，从绵羊下丘脑提取物中提取。基因学上，生长抑素由位于染色体3q28上的基因编码。它的半衰期很短，只有3分钟左右，限制了其在疾病治疗中的应用。
因此，必须开发更持久的生长抑素类似物，第一个是奥曲肽（Octreotide）。然后，更多同类药物被添加到治疗性武器库中，包括兰瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide）、塞格利特（seglitide）和帕瑞肽（pasireotide），半衰期为1.5至2小时。
生长抑素的作用，一方面取决于不同组织和细胞表面表达的生长抑素受体。迄今共发现了五种SST受体，分别是SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5，它们由5个不同的基因编码，每个基因都位于单独的染色体上。它们由5个不同的基因编码，每个基因都位于单独的染色体上，都是G蛋白偶联受体。
生长抑素的两种同种异型，以及另一种称为皮质抑素的内源肽，都以较高的亲和力与这些受体结合，其中，SSTR5对SST-28的亲和力更高。在这些受体中，SSTR2包括2种亚型，即SSTR2a和SSTR2b，是通过交替剪接产生的。
SSTR广泛分布在人体的所有组织中，不同受体的表达谱也不同。抗分泌作用主要通过抑制胞外分泌来实现，例如，通过改变第二信使（如cAMP）的水平，或通过激活离子通道，从而改变细胞内钙水平来实现。
抗增殖作用是通过蛋白酪氨酸磷酸酶诱导细胞周期停滞或凋亡或通过抑制生长因子的释放来实现的。受体可以形成二聚体，从而获得独特的药理特性，使这一问题更加复杂。
某些肿瘤具有受体，神经内分泌肿瘤已被证明表达SSTR2和SSTR5，可以作为生长抑素类似物治疗的靶标。
抗分泌疗法
在许多NET患者中，神经肽分泌过多是一个主要临床问题，类癌综合征（CS）与肿瘤产生血清素（5-羟色胺）和组胺有关。20%的NET患者会发生CS，大多数患者发作在中肠（midgut）部位。
由肿瘤相关激素分泌过多引起的最常见临床症状是腹泻和皮肤潮红。类癌性心脏病的心脏纤维化是严重并发症，可能会危及生命。
腹泻和纤维化是5-羟色胺引起的，潮红和呼吸道症状是由共同分泌的肽，例如组胺、缓激肽和速激肽引起的。
尽管可以对神经内分泌肿瘤进行根治性手术，但CS大多与肝转移有关，因此，在大多数情况下，治疗方案是非根治性的。
根据现行指南，姑息性治疗选择包括生长抑素类似物（SSA）、干扰素α、化疗、局部区域疗法、分子靶向疗法和肽受体放射性核素疗法（PRRT）。
但是在许多情况下，这些疗法不能阻止肿瘤生长，但是它们能减轻CS患者的症状、改善生活质量。
近期一项荟萃分析表明，奥曲肽可分别减少65%患者的腹泻、72%患者的潮红症状。
值得注意的是，兰瑞肽显示出非常相似的作用。对于标准的SSA一线治疗无效的患者，升高剂量或将注射间隔缩短至21天，可减少72%的腹泻和84%的潮红。
类癌性心脏病
CS患者也有类癌性心脏病（CHD）的风险，其特征是心内膜和右心瓣膜的纤维化。由于冠心病主要发生在5-羟色胺和5-HIAA水平较高的患者中，因此建议使用SSA进行治疗。最近的一项临床研究证明，SSA治疗可降低CS患者的冠心病发生率。
帕瑞肽作为抗SSA的CS二线治疗，可使27%的患者症状得到控制。
但是，在抗分泌或抗增殖的治疗中，尚未证实帕瑞肽优于奥曲肽或兰瑞肽。帕瑞肽的毒性也较差，因为除了胃肠道症状（主要是腹痛、恶心和腹泻）（与第一代SSA相当）以外，还观察到了更高的高血糖发生率。因此，帕瑞肽目前不作为NET患者的治疗标准。
最近，多项研究提出了色氨酸羟化酶抑制剂telotristat ethyl在CS治疗中的作用。当将其用于难治性腹泻患者的SSA补充治疗时，telotristat ethyl乙基可显著减少腹泻。它与各种副作用有关，包括恶心、头痛、肝酶升高、抑郁、外周水肿、肠胃气胀、食欲下降和发烧。这些副作用在治疗结束后都是可逆的，并且在大多数患者中可以控制。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）
大多数NET在肿瘤细胞表面上生长抑素受体（SSRs）2和5的高水平表达，不仅为敏感的功能成像提供了基础，而且为以“冷”为靶点的肿瘤靶向治疗，以及放射性同位素标记的“热”生长抑素类似物提供了基础。
除了冷生长抑素类似物（SSA）作为一线抗增殖药外，近十年来，肽受体放射性核素治疗（PRRT）已成为一种有效的治疗方法，可有效治疗晚期、中度G1和G2的转移性、高分化GEP-NET。
1992年，使用111In-DTPA-奥曲肽（OctreoScan®）进行了首次PRRT，这是一种以短路径长度和伽马射线释放为特征的成像示踪剂。实现了第一个目标，例如合理的反应和对类癌症状的显着抑制。
下一代β发射剂是与DOTA肽（DOTATATE和DOTATOC）缀合的90Y放射性核素，患者可产生客观反应、具有更长的无进展生存期（PFS），但是需要密切监测肾脏，因为90Y放射性核素会对肾小球和骨髓产生损害。因此，引入了氨基酸与赖氨酸/精氨酸共同输注的肾脏保护方案。
展望
迄今，只有SSR激动剂标记有β发射体。SSR拮抗剂有望对生长抑素阳性的肿瘤细胞具有更高的结合亲和力，从而导致肿瘤内的放射剂量增加。
另一种有趣的方法是使用α发射体，如213铋（组织渗透45μm，t1⁄2 45分钟）和225锕（组织渗透45μm，t1⁄2 10天）作为靶向α粒子疗法（TAT）。
在过去的几年中，使用TAT进行治疗已变得越来越普及，尤其是在用177Lu-前列腺特异性膜抗原（PSMA）治疗去势抵抗性前列腺癌的应用。
据推测，它具有高电离辐射的低组织穿透深度的优点，这是有希望的治疗NET的下一步研究。
但是，TAT的证据目前仍很少。Zhang等人最近报道了另一个有希望的探索，关于新型SSR激动剂DOTA-EB-TATE，也标有177Lu。与奥曲肽相比，该激动剂在NET中的摄取和滞留率显著提高。作者得出的结论是，将来它可能会用于NET的PRRT中，其好处是辐射剂量较低且给药频率较低。
参考文献：
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