超长寿老人的“超强”免疫系统
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超长寿老人的“超强”免疫系统散户之家
长寿老人的延寿奥秘始终是学术界和大众都十分关注的话题。一般来说，伴随着衰老进程的推移，常人罹患癌症、传染性疾病的几率大大增加，这就导致人类寿命的有限性。长寿老人，乃至超长寿老人，是如何“反其道而行之”的呢？
日前，日本理化学研究所生命医科学研究中心与庆应义塾大学医学部长寿综合研究中心的一项针对超长寿老人的联合研究给出了一个可能的答案——超长寿老人可能拥有着异于常人的免疫系统。那么，超长寿老人的免疫系统到底有哪些特殊之处呢？
对于百岁老人，再活十年有多难？
活到多少岁才能被称之为长寿者或是超长寿者呢？
纵观全球，人类的平均寿命大抵不过七十多岁。根据世界卫生组织WTO的统计，2018年日本男女的平均寿命为84.2岁，位居世界长寿国之首。能够活过百岁的老人，实属不易，足以被称为长寿者（centenarian）。能超过一百一十岁的人，更是凤毛麟角，他们也有一个专属的英文名字，叫supercentenarian，意为超长寿者。
不要小瞧从百岁过度到一百一十岁的这十年。对于一个身体各方面都已衰老，各项机能都可能退化的老人来说，经得住自然因素的考验，平安跨越另一个十年，或许比登上珠峰更要艰难。2015年日本的国势调查结果中显示，突破百岁的老人大约有两万多人（这一数据在2017年时已增长至六万多人），而完美地突破一百一十岁的超长寿者只有146人。
图片来自理化学研究所 日本2015年百岁以上人口分布
超长寿老人免疫系统暗藏玄机
然而，受到实验样本人数的限制，此前有关超长寿老人的研究几乎为零。直到2019年11月12日，日本理化学研究所与庆应义塾大学长寿综合研究中心在PNAS（美国国家科学院院刊）上刊登了一篇有关超长寿老人的研究，才初步揭示了隐藏在他们身体中的秘密。
这个秘密就是，他们似乎拥有着特殊的免疫系统。
研究人员分别抽取了7个超长寿老人和5个50~80岁常人的血液，对他们血液中的T细胞与B细胞等免疫细胞进行了深入细致的分析。
他们检测了单个免疫细胞的基因表达情况，发现超长寿老人血液中CD4+杀伤性T细胞的数量要远远大于普通人（如下图所示，箭头所示代表CD4+杀伤性T细胞；图左为超长寿老人，图右为50-80岁人群）。同时发现，较多的CD4+杀伤性T细胞含有相同的表面识别分子，这说明，他们的T细胞可能针对过相同的抗原，产生了大量的克隆。
免疫细胞数量分布图 （图片来自理化学研究所）
杀伤性T细胞可能是实现长寿的秘密武器
那么，什么是CD4+杀伤性T细胞呢？我们首先来了解一下人体的免疫系统。如果把人体比作一个国家，免疫系统就是维护这个国家安全的军队，可以抵御外敌（细菌、病毒等）的入侵。而免疫系统中的淋巴细胞更犹如先锋部队一般，起到分辨敌我，消灭病原的作用。
免疫细胞，图片来自知乎
淋巴细胞中，有两个“性格”不同的主力兄弟，一个叫T，一个叫B。学术上，它们被称为T淋巴细胞和B淋巴细胞。俩兄弟起初都来自同一个前身——造血干细胞，在骨髓中形成。后期由于“国家”需要，T细胞作为长兄一般的存在，被迫离开故土，迁移到胸腺（Thymus），因此被简称为T。T细胞在那里完成更精细的磨炼，最后发育为成熟的T淋巴细胞。而B则不同，他更像是幼弟，留守家园，因首次在鸟类法氏囊（Bursa）中被发现，因此简称为B。B细胞后期在骨髓中继续成长壮大，最后发育为成熟的B淋巴细胞。
T和B俩兄弟，自幼分离，长大后在分工上自然有所不同，但又密不可分。
B性格稍显内向，只参与体液免疫，它无法直接攻击受感染的细胞，但可以识别侵入身体的敌军—病原体，产生抗体，使其在血液中流通，包围入侵者，产生免疫反应，达到“劫持”的作用。
而T是“大哥”，自然本领更强大，任务更重。它在体液免疫和细胞免疫中均发挥作用。T细胞拥有更多的技能，在遭遇敌情时，可根据需要变身为多种形式，包括CD4+T细胞和CD8+T细胞。尤其当B遇到病原体，需要产生抗体的时候， CD4+T细胞首先变身为辅助性CD4+T细胞，协助B细胞完成抗体的产生。
在战场上，对抗最凶猛的敌人——病毒和癌症则需要CD8+T细胞变身为CD8+killer T细胞（CD8+杀伤性T细胞），针对被病毒或癌症侵袭的细胞进行直接的剿灭活动。但是，若是在长期慢性感染的条件下，CD8+杀伤性T细胞的杀伤力会渐渐弱化，战斗力开始下降。此时，CD4+T细胞的一部分就会变身为CD4+killer T细胞 (CD4+杀伤性T细胞)，加入到剿灭肿瘤等恶性疾病的活动中去。这就意味着，CD4+杀伤性T细胞数量越多，人体对病毒、癌症，乃至慢性疾病的抵御效果就会越有效，就可能会更长寿。
杀伤性T细胞包围癌细胞的超高分辨率图像，来源：wikipedia T细胞，公有领域
遗憾的是，一般情况下，血液中的CD4+杀伤性T细胞只有极少量的存在，这也许是大部分人都只具有正常寿命的原因所在。根据理化学研究所与庆应义塾大学医学部的共同研究，在这七位超长寿老人的体内，都特异性地含有超高水平的CD4+杀伤性T细胞。不得不说，这也许正是他们能够抵御外在的致病诱导，以及克服内在的癌变风险，实现超长寿的秘密武器。
长寿到底是什么决定的？有关长寿的研究已经有多年的历史，各个领域的科学家先后做了很多的尝试，几乎没有人可以给出确切的回答。本文中所阐述的研究，开辟了一个新的研究视野，让人眼前一亮——原来之所以长寿可能是因为身体里含有很多杀伤性T细胞啊！然而，在探索长寿奥秘的长征里，这仍只是小小的一步。未来，科学家将会继续揭开有关长寿更深层次的奥秘。
参考文献:
1.T cell wikipedia
2.https://www.riken.jp/press/2019/20191113_1/index.html
3.https://memorva.jp/ranking/unfpa/who_whs_life_expectancy.php
4．Kosuke Hashimoto, Tsukasa Kouno, Tomokatsu Ikawa, Norihito Hayatsu, Yurina Miyajima, Haruka Yabukami, Tommy Terooatea, Takashi Sasaki, Takahiro Suzuki, Matthew Valentine, Giovanni Pascarella, Yasushi Okazaki, Harukazu Suzuki, Jay W. Shin, Aki Minoda, Ichiro Taniuchi, Hideyuki Okano, Yasumichi Arai, Nobuyoshi Hirose, Piero Carninci, "Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T-cells in supercentenarians", Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)
5.https://www.riken.jp/press/2015/20151221_1/index.html
6.Arata Takeuchi, Mohamed El Sherif Gadelhaq Badr, Kosuke Miyauchi, Chitose Ishihara, Reiko Onishi, Zijin Guo, Yoshiteru Sasaki, Hiroshi Ike, Akiko Takumi, Noriko M. Tsuji, Yoshinori Murakami, Tomoya Katakai, Masato Kubo and Takashi Saito, "CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage", Journal of Experimental Medicine
作者单位：日本理化学研究所
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