信息来源：互联网   发布时间：2024-11-03

　　关于大大都中枢神经体系传染的病例，其实不倡导重复行脑脊液穿刺，以是药效学研讨普通在尝试植物体内停止

　　关于大大都中枢神经体系传染的病例，其实不倡导重复行脑脊液穿刺，以是药效学研讨普通在尝试植物体内停止。本综述包罗中枢神经体系中抗传染药物药效学数据，而这些数据均有脑脊液或构造浓度的陈述两性花的标记。在上世纪，脑脊液中抗菌药物的药效学道理已被分析。很多抗传染药物的活性取决于感抱病原体的复制速率。在脑脊液或脑构造中，病原体的复制常常比在血液中慢。脑膜炎患者的脑脊液pH值凡是低于其他构造部位。普通说来，β-内酰胺类药物、磷霉素、利奈唑胺和万古霉素是工夫依靠性的，而喹诺酮类和氨基糖苷类药物是浓度依靠性的。但是，亲水性药物在脑脊液腔隙中的药代动力学特征(药物的摄取和消弭提早)，招致药物的工夫依靠性或浓度依靠性的差别不是非常较着。在尝试性脑膜炎模子中，一天一次剂量的氨基糖苷类药物与逐日屡次剂量计划一样有用，这能够与药物引诱的耽误效应有关。与其他传染比拟，氟喹诺酮类药物对脑膜炎医治的耽误效应要小。故天天一次的氟喹诺酮类药物医治脑膜炎时，其疗效会细微降落。与其他部位的传染比拟，喹诺酮类在医治CNS的耽误效应不较着，因而药物浓度需求连续在最小杀菌浓度之上才气到达最大杀菌结果。因而，在中枢神经体系传染中，氟喹诺酮类药物就显现了上述部合作夫依靠性抗生素特性，这是一典范的例子。植物研讨表白，为了减轻微菌产品惹起的脑膜炎症和神经细胞毁伤，利用非溶菌性杀菌类抗生素替代β-内酰胺类抗生素多是有益的。

　　基于成人血浆及脑脊液中的药物浓度监测，每4h静脉打针 2g氟氯西林（逐日剂量12g），其最大脑脊液浓度可达0.3 mg/L，此数值靠近对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（MIC50）。在五例脑室外引流患者中，每12h静脉滴注头孢洛林600 mg (1例因肾功用受损，每12小时打针300 mg)，脑脊液的药物最高浓度(峰浓度)为0.07±0.05 mg/L；而谷浓度程度为0.04±0.06 mg/L，虽然如许的药物浓度能在体外杀灭肺炎链球菌，但均不克不及抑止不管甲氧西林敏感仍是耐药的葡萄球菌的发展两性花的标记。经由过程阐发最少两次剂量给药后AUCCSF/AUCSerum比值，发如今CNS没有传染的状况下，头孢洛林的脑脊液浸透均匀才能0.011±0.010安康成绩及应对步伐，提醒其与其他β-内酰胺类抗生素的脑脊液均匀穿透才能相似。

　　在1例行脑脊液分流术后的患者中，静脉打针莫西沙星后，其AUCCSF/AUCSerum比值为0.7，提醒其具有优良的脑脊液穿透性。这与以往关于环丙沙星、氧氟沙星和莫西沙星在不管有没有脑膜炎症的状况下的研讨相分歧。氟喹诺酮类药物仍旧是一类具有最高CSF穿透率的抗菌药物；但是它们的抗菌活性较低，而不克不及作为医治社区得到性中枢神经体系传染的幻想药物。别的，其所具有的神经毒性也限定其试图经由过程增长剂量来进步医治中度敏感的病原体传染。

　　中枢神经体系（CNS）外周环抱的庇护性屏蔽和多重耐药病原体的众多，对中枢神经体系的有用医治提出了新的应战。

　　组成血-脑屏蔽的形状学根底是由严密毗连相联络的脑血管内皮的细胞。在硬脑膜和蛛网膜之间，几个扁平细胞层经由过程严密毗连和漏洞毗连严密地连起来，并笼盖一层不完好的基底膜。在一些脑地区[下丘脑的正中隆起，第四脑室底部的后极区和第三脑室顶部的穹窿下器官（约占毛细血管外表的1/5000）]，其毛细血管内皮没有严密毗连。经由过程这些地区，那些原来没法穿透严密毗连和细胞膜的亲水性大份子可以进入颅内脑构造间隙和CSF。血-脑脊液屏蔽的形状学根底则是由严密毗连相连的头绪丛柱状上皮。因为在脑脊液与脑间质液之间不存在严密屏蔽，份子量为几千道尔顿的物资均能够经由过程分散方法由CSF进入大脑，即使是在与间质液活动标的目的相反的状况下。

　　在13例患者中赐与脑室内打针万古霉素，发明脑脊液药物浓度取决于脑脊液排泄量和给药与取样的工夫距离，而不是依靠于脑脊液的卵白含量、白细胞数目或葡萄糖浓度。万古霉素满身与脑室结合用药医治(逐日2次，每次静脉滴注1 g两性花的标记，滴注工夫大于2h，同时脑室打针10 mg)，成果显现，1h的万古霉素血药浓度为46.38±33.39 mg/L，48 h为8.10±7.11 mg/L；脑脊液中0.25h的万古霉素峰浓度为382.17±421.00 mg/L，48h的谷浓度为30.82±29.53 mg/L。上述浓度均较着超越敏感细菌的MIC，且无较着副感化。

　　药物代谢动力学(简称药代动力学，PK)，浅显点说就是指机体对进入体内药物做了甚么，而药效动力学(简称药效学安康成绩及应对步伐，PD)则是药物对人体做了甚么；分离到传染性疾病中，药物的PK/PD也就是指在特定传染部位的药物对致病病原微生物做了甚么。在药理学上，中枢神经体系(CNS)被分为几个腔室，而这些腔室被一完好的屏蔽体系所庇护。这些屏蔽庇护中枢神经体系免于病原体的侵袭，以致于中枢神经体系传染是相对少见变乱；同时也使中枢神经体系相对自力，而不大受血液身分的滋扰。但反过来，一旦病原微生物侵入中枢神经体系，这些屏蔽反而障碍很多药物进入中枢神经体系，好比，中枢神经体系传染的医治常常面对着宏大的应战。这类状况出格是在耐青霉素肺炎球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、诺卡氏菌、多重耐药的不动杆菌、其他多重耐药革兰氏阳性杆菌和一些真菌（如曲霉菌和尖端赛多胞子菌等）招致的中枢神经体系传染中更加凸起，而这些患者常常免疫功用低下或行颅脑外科术后。由此，本综述旨在进步对立传染药物在中枢神经体系共同的PK/PD熟悉。

　　利福安然平静莫西沙星是P-糖卵白的底物；而其他与抗结核药物响应的外排交互感化还没有报导。除异烟肼和吡嗪酰胺外，到达中枢神经体系有用的抗结核浓度仍然艰难。在植物尝试中，曾经展开使用血脑屏蔽的外排运输体系抑止剂(如维拉帕米)，以进步中枢神经体系的药物浓度。另外一种办法是参加细菌本身外排泵抑止剂，以部门规复耐药菌株在体外和体内的药物敏理性，这仿佛是多重耐药分枝杆菌传染医治的一种挑选。今朝，这些办法还没有一种可以使用于临床理论中。

　　图1.一般头颅CT影象所示的颅内液性散布。左边所示颅内差别的液性空间及其均匀容量。因年齿、颅内容量、遗传身分和潜伏疾病等身分的影响，这些空间的容量差别很大。具有外向和内向自动转运体系的严密分散屏蔽，分开血液和脑构造(血脑屏蔽)和血和脑脊液(血-脑脊液屏蔽)。而脑脊液和脑细胞外液之间不存在分开。蛛网膜颗粒许可脑脊液中的细菌、红细胞和白细胞由CSF进入血液体系。因为脑脊液空间和神经构造间隙空间是不均质的，故脑室和腰池中脑脊液药物浓度有很大差别。右边所示脑脊液发生和回流的部位。脑脊液的活动存在日夜节律性，并遭到潜伏疾病、血压、颅内压和能改动头绪丛举动或血-脑屏蔽通透性药物的影响。除心理性引流部位外，脑室和腰大池置管外引流也对脑脊液轮回发生较大影响：在很多药物代谢动力学研讨中，脑脊液均取自上述部位留置导管。颅内病变招致脑脊液活动受阻的好发部位也得以形貌。脑脊液活动/轮回的阻断将脑脊液分红差别距离。图中所示均匀容量和流量源自Davon等的文章 (1987)。抗传染药物的脑脊液动力学遭到机体自己身分的影响，这使得很难猜测单个患者脑脊液浓度-工夫曲线的变革历程。

　　10例血液病/肿瘤患儿行静脉滴注棘白菌素类药物卡泊芬净(份子量1093.3 g/mol)医治此中3例有CNS传染现象。在13份CSF标本中，11份CSF中药物(卡泊芬净)浓度均低于可测浓度的最低下限 (0.084mg/L)。而在可丈量的2例患者均兼并细菌性脑膜炎，其脑脊液中药物浓度别离是0.3 mg/L和0.09 mg/L。鉴于该药不幸的中枢神经体系穿透性安康成绩及应对步伐，不倡议卡泊芬净医治中枢神经体系真菌传染。

　　颅内空间次要由脑脊液（CSF）和脑和脊髓自己的细胞表里构造构造组成（图1）。安康成年人天天发生约莫500毫升CSF，而CSF的天生有日夜节律性，约鄙人午6点天生量最小，而夜间则是排泄顶峰。近乎三分之二的CSF由脑室头绪膜丛发生，其他1/3来自于神经构造间隙。脑脊液的“水池感化”(sink action) 实际提醒其功用相似于其他构造中的淋巴体系：神经构造间隙的细胞外液(ECF，脑间质液)，经由过程脑脊液回流，经过蛛网膜颗粒和颅神经和脊神经根部引流入静脉血。蛛网膜颗粒的蛛形崛起逾越硬脑膜进入静脉窦，并作为单向阀只许可脑脊液回流入静脉而无过滤功用；一些大份子物资、细菌和红白细胞均能够经由过程。脑构造的细胞外液(ECF)不只能引流如脑脊液轮回，并且也可以逾越毛细血管基底膜而进入颈部淋巴体系，因而，ECF与CSF也显现部别离离形态。

　　抗传染药物能否能进入并感化于中枢神经体系内安康成绩及应对步伐，取决于药物自己的理化特征和宿主前提这两方面。在药物特征中，最主要的特征是PH值中性前提下的亲脂机能力、药物自己的份子量巨细和药物与血清卵白的分离率。在临床理论中，宿主的自动转运仅仅对某些药物具有主要意义。比年来，除满身抗传染医治外，鞘内打针抗传染药物再次惹起人们的存眷，由于这是获得药物高脑脊液浓度的主要手腕。抗细菌和真菌的药物，这类根据工夫依靠性和浓度依靠性停止的分类方法也一样合用于中枢神经体系。

　　普通来讲，因为脑膜炎症的存在，满身给药后其脑脊液的药物浓度会增高。这类征象关于亲水性大份子药物最为较着，其机制有以下两种：(1) 血液-脑脊液屏蔽和血-脑屏蔽通透性均增长；(2) 因为蛛网膜颗粒和颅神经和脊神经的鞘壅闭，脑脊液回流阻力增长，招致脑脊液流量低落。在年青成人中，CSF每24小时更新四到五次。跟着年齿的增加，因为脑萎缩后招致的CSF空间增长和CSF天生速度的降落；在77岁时，CSF更新削减到逐日3次。跟着年齿相干性肾功用的降落，脑脊液更新速度的低落，招致老年患者脑脊液药物浓度显现增长趋向。

　　贝达喹啉作为一种分枝杆菌ATP分解酶复合体的挑选性抑止剂，用于医治多重耐药的分枝杆菌传染。在尺度口服剂量医治前提下，虽然其血药浓度到达了医治程度，但其脑脊液浓度尚不克不及检出，这提醒作为二线抗结核药物的贝达喹啉，其脑脊液透过率低下。

　　在小鼠新型隐球菌脑膜炎模子中，赐与单次静脉打针20 mg/kg两性霉素B脂质体医治， 成果显现其具有较着的抗真菌感化，并抑止线天。两性霉素B脂质体在血浆和大脑中的终末消弭半衰期约为133 h，因为半衰期较长，很难评价其能否为浓度依靠性大概工夫依靠性的抗真菌药。一个察看性研讨发明，比拟纯真两性霉素B脂质体和氟康唑静脉医治，在此根底上结合两性霉素B脂质体鞘内打针（2.5 mg/ day）医治，连用7天后，灭亡率从66%较着降落至44%，但此研讨未陈述药物浓度。

　　除万古霉素、多粘菌素E和氨基糖苷类这些用于鞘内打针的典范的药物外，近来关于达托霉素和替加环素鞘内打针后的脑脊液浓度的研讨也热火朝天般鼓起。

　　固然抗生素脑室打针有用性的个案报道有案可稽，但没有被随机性研讨证明。鉴于存在仅仅报导鞘内打针医治胜利的病例陈述这类能够性，因而能够存在比力大的揭晓偏倚。一项医治革兰氏阳性菌传染重生儿脑膜炎的随机研讨，比力了庆大霉素满身用药根底上结合脑室内用药医治(婴儿2.5mg/day)和纯真的庆大霉素满身医治，成果表白庆大霉素脑室内用药医治后，婴儿灭亡率更高(42.9%vs. 12.5%)。因而，按照体外药敏实验的鞘内打针医治，只应作为静脉满身医治失利或极有能够失利的最初手腕。表2列出了鞘内抗传染药物的保举剂量和常见副感化。

　　在青霉素和头孢菌素均耐药的肺炎球菌性脑膜炎兔模子中，同时利用地塞米松可低落达托霉素的脑脊液浓度。当小剂量的达托霉素(15 mg/kg/d)同时适用地塞米松时，其杀菌感化低落。在利用大剂量达托霉素(25 mg/kg/d)时，结合利用地塞米松不会低落其杀菌结果。

　　在174例高强度抗逆转录病毒医治的成人停止的研讨中，用质谱法测定抗逆转录病毒药物的脑脊液浓度，比力差别药物之间的抑止指数 (inhibitory quotients，CSF浓度/体外50%和95%的抑止浓度)和他们与脑脊液中HIV-RNA程度相干性。达鲁那韦(逐日两次)，达鲁那韦和依发韦仑(逐日一次)，均能得到最高的脑脊液95%抑止指数(别离为18.5，8.2和6.4)。避免中枢神经体系中的逆转录病毒复制的最好医治(即脑脊液95%抑止指数1)能够经由过程脑脊液病毒负荷来评价。抗逆转录病毒药物的这类中枢神经体系高浸透性能否避免或减轻认知功用的降落（多是抗逆转录病毒药物的副感化）仍不分明。在一个初度承受抗病毒医治的大型研讨发明，初始接纳中枢神经体系穿透效能高评分的两种抗逆转录病毒结合医治计划增长了聪慧的风险，而对神经体系时机性传染没有影响。

　　因为触及机制的庞大性，中枢神经体系传染患者药物的脑脊液浓度很难猜测。正由于这个缘故原由，在无脑膜炎症的患者中丈量血和CSF药物浓度、血药浓度-工夫曲线上面积(AUCSerum)、脑脊液药物浓度-工夫曲线上面积(AUCCSF)和他们的比值 (AUCCSF/AUCSerum)等数据，就显得更有代价（表1）。这些数据代表CNS传染时进入 CSF的最低药物浓度，特别是在炎症开端或吸取阶段。

　　抗传染药物进入中枢神经体系的才能取决于药物理化性子或宿主前提，或二者兼而有之。最主要的药物性子是pH值中性下的亲脂性、份子量巨细和药物血清卵白分离率。

　　在六例因可疑或明白的脑膜-脑室体系传染而赐与脑脊液外引流的神经外科患者中， 单次予以达托霉素静脉打针10 mg/kg后，研讨达托霉素在CSF中的穿透状况，发明最高血清浓度和最高脑脊液浓度工夫别离为给药后0.5 h和6h，其浓度别离为93.7±17.3 mg/L和0.46±0.51 mg/L， 其AUCCSF/AUCSerum比约莫为0.008±0.007。但在肺炎链球菌脑膜炎的兔子植物模子中，达托霉素的脑脊液/血清浓度比值较高，约莫为0.10。

　　涵盖1946年至2015年的一项体系回忆研讨，发明鞘内打针庆大霉素(4～10 mg/d)、妥布霉素(5～10 mg/d)和阿米卡星(5～50 mg/d)，结果均较着而且耐受性优良，但是最好剂量仍不分明。

　　在一例肉芽肿性阿米巴脑炎患者中，第12天出院时脑脊液米替福新(miltefosine)浓度为0.4 mg/L，第37天血药浓度为15.3 mg/L，表白米替福新有部门血脑屏蔽穿透感化。

　　一个行脑微透析导管置管的胶质母细胞瘤患者，承受缬更昔洛韦医治，一种口服型更昔洛韦的L-缬氨酸酯。用药3h后，血清和脑细胞外液中最大更昔洛韦浓度别离为5.0和2.6 mg/L，半衰期别离为3.2和4.5h，血清和脑细胞外液中AUC0–∞ 值别离为23.1和19.4 mgh/L两性花的标记，AUCCSF/AUCSerum比是0.84。在BT4C大鼠胶质瘤模子中，25 mg/kg更昔洛韦腹腔内给药后，用体内微透析法阐发了更昔洛韦的浓度。未分离型更昔洛韦，在血清、脑细胞外液和肿瘤四周细胞外液中的AUC0-5h别离为26.2、7.0和20.6 mgh/L，表白更昔洛韦在肿瘤四周细胞外液中的浓度远高于一般脑构造细胞外液浓度。这些研讨表白：细胞对更昔洛韦的摄取率低下。

　　对1例传染泛耐药鲍曼氏不动杆菌的脑膜炎患者，静脉打针替加环素(100 mg/12h)结合美罗培南(2 g/8h)和万古霉素(1 g/12h)。因为脑脊液培育提醒为鲍曼氏不动杆菌，开端赐与脑室内打针替加环素(2mg/d)，而替加环素静脉医治持续保持，同时停用美罗培南和万古霉素。颠末10天的这类新理念医治计划后，脑脊液中的细菌滴度反而增长。然后，替加环素脑室内给药剂量增长至2mg/天天，加用多粘菌素E脑室内用药（60,000 IU /12h，持续2天，然后增长到120,000 IU/12h），并同时再次加用美罗培南(2g/8h)静脉给药。脑膜炎终极经由过程脑室打针替加环素(4mg/d)并同时适用替加环素、美罗培南和地塞米松停止医治而掌握。另外一例由鲍曼氏杆菌惹起的颅内传染患者，别离在脑室内打针替加环素(3 mg/d)结合静脉用药(100 mg/12h)和头孢哌酮-舒巴坦(3 g/12h)。医治6天后，脑脊液培育仍呈鲍曼氏菌阳性时，脑室内打针替加环素的剂量增长到4 mg/12h，3天后脑脊液培育即为阳性。因而，大剂量脑室内替加环素打针多是医治耐药细菌而至细菌性脑膜炎的一种挑选。

　　在神经外科术后患者中，赐与静脉打针万古霉素后，作为血-脑脊液屏蔽的损伤水平的标识表记标帜，脑脊液中的白卵白程度决议万古霉素脑脊液中的浓度。行脑室外引流患者的万古霉素谷浓度(5.8±3.3 mg/L)较着低于非引流者的浓度(9.9±5.4 mg/L，p=0.017)。因而，行脑室外引流患者需求使用大剂量的万古霉素，以到达最好血清和脑脊液的浓度程度。

　　氟胞嘧啶和唑类抗真菌药物能很好地穿透中枢神经体系，而两性霉素B的中枢神经体系穿透性很差。患急性髓性白血病的儿童及青少年承受伏立康唑防备医治，其脑脊液/血浆浓度比值的中位值为0.57 (0.35-1.04)，提醒其具有较好的脑脊液穿透性。在隐球菌性脑膜炎中，两性霉素B和5-氟胞嘧啶/氟康唑联用医治能达最快真菌肃清速率且灭亡率最低。因为5-氟胞嘧啶在很多国度没有进入临床使用，比拟两性霉素B单药，两性霉素B和氟康唑联用，仿佛低落了灭亡率。

　　在100例15岁以下结核性脑膜炎的越南患儿中， 研讨发明逐日单次口服异烟肼（5mg/kg）、吡嗪酰胺（25 mg/kg）和利福平（10mg/kg）后，脑脊液中的异烟肼和吡嗪酰胺的含量与血浆浓度根本无差别。除2例儿童外，在一切患儿的脑脊液中，利福平的脑脊液浓度均低于敏感菌的最低抑菌浓度。在口服剂量同为10 mg/kg前提下，利福平在儿童的血浆程度较成报酬低。因而，在医治对利福平敏感菌株的儿童结核性脑膜炎时，倡议利福平用量应达15～20mg/kg，以得到较MIC浓度程度以上的脑脊液浓度。脑脊液中利福平浓度与其血浆程度相干。基于群体药动学/药效学模子，保举利福平儿童口服剂量为30 mg/kg，或静脉剂量为15 mg/kg。在60例印度尼西亚结核性脑膜炎患者的研讨中发明，存活患者其利福平血浆AUC0–6h值，浆和脑脊液最大浓度均较高。保举血浆AUC0-6h约为70 mg/L (AUC0-24h为116 mg/L) 和最大血浆浓度为22 mg/L作为利福平医治的最低目的值，因而，该研讨保举利福平剂量要高于450 mg，这也是该研讨的尺度口服剂量。

　　抗传染药物进入中枢神经体系的才能取决于药物理化性子或宿主前提安康成绩及应对步伐，或二者兼而有之。最主要的药物性子是pH值中性下的亲脂性、份子量巨细和药物血清卵白分离率。对很多药物来讲，在临床使用时自动转运已经是主要身分。比年来，抗传染药物除满身使用外，鞘内打针方法也从头惹起人们的存眷，由于其作为一种可行的手腕来获得较高脑脊液药物浓度，特别关于那些不容易穿透血脑脊液屏蔽的药物来讲。这类将抗菌剂和抗真菌剂分为工夫依靠性和浓度依靠性的分类方法也合用于中枢神经体系。与血液比拟，中枢神经体系的药物浓度-工夫曲线更陡峭，很多药物脑脊液中的峰谷浓度差别也小于其血中的浓度之差。植物研讨倡议利用非溶菌性杀菌类抗生素可以削减神经毁伤。

　　病例陈述曾经显现了脑室内使用达托霉素(每24～48小时予以5～10 mg)的潜伏代价，其可明显进步脑脊液浓度，进而牢靠地得到达托霉素的颅内杀菌浓度。

　　单用两性霉素B脂质体对小鼠脑内隐球菌的最大杀灭率为0.15±0.05 ΔlogCFU/克脑构造/h，而单用氟胞嘧啶为0.08±0.03 ΔlogCFU/g/h，其对隐球菌的杀伤率比抗生素的最大杀菌速率约慢一个数目级。两性霉素B脂质体结合氟胞嘧啶，具有分外的抗真菌结果。

　　2010之前揭晓的研讨陈述曾经在其他参考文献中获得总结，关于单个化合物的详细细节可见参考文献的弥补表格中(Nau R, et al. Clin Microbiol Rev 2010; 23:858–883 )。而关于差别抗逆转录病毒药物透过血脑屏蔽的状况和他们庞大的药效学，近来也曾经得以综述总结 (Decloedt EH, et al. Clin Pharmacokinet 2015; 54:581–598)。假如未还有阐明，数据将用“均数±尺度差”暗示。

　　替加环素，是一种份子量为585.65 g/mol的亲脂性化合物，对包罗多重耐药菌在内的浩瀚革兰氏阳性和阳性细菌均具有主要的抗菌活性。差别用药剂量组合前提下(每12h静脉给药49 mg同时脑室内用药1 mg，每12小时静脉给药45 mg同时脑室内用药5 mg安康成绩及应对步伐，每12小时静脉给药40 mg同时脑室内用药10 mg)，其耐受性显现均优良，且医治结果较着。脑室内用药1 mg/12h后，CSF峰值/谷浓度别离约为30/0.3 mg/L。脑室内用药10 mg/12h后，CSF峰值/谷浓度别离约为250/1.6 mg。按照这些数据预算，替加环素在脑脊液中的消弭半衰期为0.54h(0.31～0.84 h)。相反，脑室打针万古霉素后的半衰期为5.2h(3.0-20.5h)。与万古霉素比拟，脑室打针替加环素的半衰期相对较短，这多是因为替加环素可以逾越血-脑屏蔽和血-脑脊液屏蔽的脂质层，而更具亲水性的万古霉素次要是经由过程脑脊液的团体活动而被消弭的。

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