健康咨询师性爱玉米有没有性染色体
两性霉素B（AmB）是目前临床上抗真菌谱最广，活性最强的抗真菌药物，尽管有多种脂质制剂上市，极大地降低了两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBd）的不良反应，但价格昂贵
两性霉素B（AmB）是目前临床上抗真菌谱最广，活性最强的抗真菌药物，尽管有多种脂质制剂上市，极大地降低了两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBd）的不良反应，但价格昂贵。因此，在我国AmBd在未来很长的一段时间内仍有重要的临床地位。为了提高AmBd临床疗效，降低毒副反应，编写组邀请国内该领域知名专家就AmBd的抗菌特性、药动学特点、给药方案、临床应用、不良反应防治等方面达成了共识，规范AmBd的临床应用。
两性霉素B（amphotericin B，AmB）为多烯类抗真菌药物，与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，在细胞膜上形成微孔通道，使细胞膜通透性增加，细胞内重要物质如钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，同时，AmB还可以通过一连串的氧化反应使细胞膜脂质过氧化，引起真菌细胞氧化性损伤，从而导致真菌细胞死亡。AmB是目前临床上抗真菌谱最广、活性最强的抗真菌药物，其主要剂型有两性霉素B脱氧胆酸盐（amphotericin B deoxycholate，AmBd）和两性霉素B脂质制剂：包括脂质体（L-AmB）、脂质复合物（ABLC）和胶体分散体（ABCD，即硫酸胆固醇酯）3种剂型。目前我国已上市的脂质制剂有L-AmB和国内自主研发的胶体分散体。脂质制剂的抗真菌特性和AmBd类似，主要是降低了不良反应尤其是肾损伤的发生率，但价格昂贵。AmBd抗真菌作用强、抗菌谱广、价格较低，在未来很长时间内在抗真菌治疗领域仍有重要临床地位。且其不少毒副反应是由不规范使用导致的。为此，中国医药教育协会感染疾病专业委员会和中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会共同组织专家，在综述国内外文献的基础上，经认真讨论，形成共识。重点阐述AmBd的抗菌特性、药动学特点、给药方案、临床应用、不良反应防治等，希望提高AmBd的临床疗效，降低毒副反应，规范AmBd的临床应用。
AmB 抗真菌谱广，对大部分曲霉、念珠菌、隐球菌和毛霉等具有很强的抗菌活性，对许多暗色真菌以及双相真菌如马尔尼菲篮状菌、荚膜组织胞浆菌、球孢子菌及皮炎芽生菌等也有很好的抗菌活性［6］性爱，见表2。
AmB血浆蛋白结合率高，可达95%~99%［7］。在肝、脾组织中浓度最高，其次为肾脏和肺，在心肌、骨骼肌、大脑、胰腺、食道和甲状腺组织中浓度较低［8-11］玉米有没有性染色体，脑脊液浓度为血浆浓度的2%~4%，鞘内注射可提高局部浓度，但反复给药后AmB的脑脊液半衰期会增加［12］，腹膜、胸膜和关节腔中浓度均低于血浆浓度的1/2［13-15］。清除率为10~30 ml·h-1·kg-1，其中肾清除率约占1/3，约20.6%和42.5%分别以原型从尿液和粪便排出［16］，动物研究表明胆汁中AmB浓度可高达62~74 mg/L［17］。
AmBd在儿童中的药动学差异很大，8个月至9岁儿童的平均清除率为34 ml·h-1·kg-1，9~14岁儿童的平均清除率为14 ml·h-1·kg-1，清除率随年龄增加而降低［18］。在使用1 mg/kg剂量后，峰浓度往往在1.5~3.0 mg/L。β相半衰期为9~26 h，γ相半衰期长达15 d［19］。AmBd半衰期在治疗过程中会增加，尤其是在早产儿中，可随着治疗时间的延长而发生组织积累［20］。新生儿的脑脊液渗透性显著提高，脑脊液浓度可高达血浆浓度的40%~90%［21］性爱。
AmB的FDA妊娠分级为B级，AmBd可穿过胎盘并进入胎儿循环，子宫组织浓度与血浆浓度相似，脐带血浓度为血浆浓度的1/3，羊水浓度约为血浆浓度的1/10［22-24］。尚不清楚AmBd是否会通过乳汁分泌，哺乳期尽量避免使用。
AmB为浓度依赖性抗真菌药，来源于动物感染模型的数据表明，血药峰浓度（Cmax）和MIC比值即Cmax/MIC与疗效最相关，对于曲霉感染，当Cmax/MIC达2.4 h，AmB显示为较强抗菌活性，对于念珠菌感染，当Cmax/MIC>
2~3时，表现最大的杀菌效应［25-29］。小鼠播散性念珠菌病模型PK/PD分析表明，同等剂量下AmBd的效力是两性霉素脂质制剂的5~8倍［30］。AmB具有抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE），体外研究显示AmB对于念珠菌的PAE为0.5~10.4 h，对于隐球菌，则为2.8~10.6 h，但动物研究表明AmB体内PAE比体外长得多，>
23 h［25］。
1. ：根据中国、美国两性霉素说明书及相关参考文献，AmBd应避光使用，先以灭菌注射用水10 ml配制溶解本品50 mg，或5 ml溶解25 mg，然后用5%葡萄糖注射液（pH值≥4.2）稀释，输注液的药物浓度不超过10 mg/100 ml，每次滴注时间需6 h以上。临床使用低剂量起始，首剂一般5~10 mg，耐受性好且心脏性爱、肾脏功能正常者可按体重0.25 mg/kg开始给药，基础状况差或有过敏风险患者初始可先给予1 mg测试剂量（1 mg AmBd用注射用水溶解后，5%葡萄糖溶液20 ml稀释，静脉注射20~30 min），根据患者耐受情况每日或隔日增加5~10 mg，增至0.5~0.7 mg·kg-1·d-1为常规治疗剂量［31］，治疗剂量可用到1 mg·kg-1·d-1［32］。文献报道有AmBd 3~5 d快速加量疗法，临床观察不良反应同常规加量组相似，在治疗危及生命的隐球菌病及其他侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）时，可3~5 d内将剂量加至治疗剂量［33-35］。应用过程中密切监测不良反应，对于使用AmBd肾功能不全风险较大或因不良反应不能耐受者，相对偏低剂量AmBd（20~30 mg/d）为基础的联合用药在治疗非HIV相关隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎以及恶性血液系统疾病、粒细胞缺乏患者等免疫抑制患者继发的IFD时均有明确的疗效［36-40］。
3. 肾功能不全患者：肾功能不全患者首选两性霉素脂质制剂，如果使用AmBd，推荐小剂量起始，每日或隔日增加5 mg，20~30 mg/d的低剂量维持（不超过0.5~0.7 mg·kg-1·d-1），给药前水化和补钾可减少肾损伤的发生，治疗过程中密切监测肾功能［43］。肾脏替代治疗对AmBd的药动学并没有显著的影响，腹膜透析及血液透析推荐常规剂量［44-48］。血液透析患者AmBd清除率为3.4~10 ml·h-1·kg-1［44］，高通量血液透析患者AmBd清除率为12~17 ml·h-1·kg-1［45］，透析前后血浆药物浓度未改变［44-46］。
4. 肝功能不全患者：尚无肝功能不全患者AmBd药动学报道，推荐常规剂量，使用过程中监测肝功能。
因为AmBd的毒副反应较大，针对某些感染部位，单纯静脉用药难以达到理想的治疗浓度，联合局部用药可提高疗效。
1. 经气道局部给药：研究表明患者每日1次雾化吸入6 mg AmBd，4 h时支气管分泌物中平均浓度为1.46 mg/L，肺泡灌洗液中平均浓度为15.75 mg/L；24 h时平均浓度分别为0.37 mg/L和11.02 mg/L［50］；而单雾化吸入5 mg AmBd后，血浆峰浓度
2. 颅内给药：一般用于肾功能不全、严重全身性疾病不能支持足量全身静脉给药、难治复发性真菌感染、颅内曲霉球等患者。可通过侧脑室引流管、Ommaya泵、腰大池引流管以及腰穿给药，单次给药目标剂量范围0.1~1.5 mg，给药间隔可1次/d~1次/周，使用前配置AmBd终浓度（250 μg/ml），首次给药先从较低剂量开始，逐渐增加至达到目标剂量或患者出现不耐受现象，根据临床情况评估个体合适的给药频率和剂量［63-64］。侧脑室持续引流患者，给药后建议夹闭30~120 min，以利于抗感染药物在脑脊液腔中的分布［65］。鞘内注射给药时宜予小剂量地塞米松1~2 mg或甲泼尼龙5 mg或氢化可的松25 mg［66-67］，并需缓慢回抽注入递进重复（即利用脑脊液反复稀释药液），注射时间建议>
30 min以减少不良反应。
3. 胸腔内注射：常用于肺脓胸和支气管胸膜皮肤瘘患者。通过瘘管放置导管，将AmB溶液注入胸膜腔，从开始5 mg AmBd加入5%葡萄糖溶液20 ml在5 min内注入，卧位30 min再开放引流，逐渐增加至50 mg/d。最长报道持续使用45 d，耐受性良好，脓胸完全消退，随访2年无复发迹象［68-70］。
4. 眼部用药：真菌性眼内炎首选伏立康唑，AmBd适用伴玻璃体炎或黄斑受累的内源性线）眼内注射：AmBd（5~10 μg溶于0.1 ml无菌注射用水），1次/3~4 d，首次注射后临床无改善者，通常在至少48 h后重复注射，推荐疗程4~6周［71-73］；（2）滴眼：0.05%~0.15%（即0.5 mg~1.5 mg/ml溶液）AmBd滴眼，每3~4 h 1次，随后逐渐减量［74］。
5. 经鼻腔用药：常用于鼻息肉或鼻窦炎伴线）局部滴入：AmBd 50 mg溶解于15 ml的灭菌注射用水或5%葡萄糖溶液，开始时以0.24 ml/d（相当于AmBd 0.8 mg/d），每周6次，持续1个月，然后改0.16 ml/d（相当于AmBd 0.5 mg/d），6次/周，维持治疗1个月，文献报道同时联合氨酸乙酰水杨酸盐经鼻吸入4 mg/d，6次/周，效果更好［75］；也可AmBd 25 mg溶于250 ml灭菌用水滴鼻，5~6次/d，治疗化疗后继发线）AmBd溶液鼻腔冲洗：球形注射器注射，20 ml AmBd溶液（250 μg/ml），每天2次，疗程根据患者症状决定性爱，有报道使用3个月［76, 77］。
6. 漱口：用于治疗难治性念珠菌口腔炎，可AmB 25 mg溶于500 ml灭菌用水漱口［78］。
7. 经给药：常用于局部真菌感染如念珠菌性炎。首先推荐的局部使用的剂型如AmB泡腾片及软膏，或AmB与纳米悬浮载药热凝胶混合剂型或联用氟胞嘧啶软膏治疗14 d［79-81］。
8. 膀胱冲洗［71，73，82-84］：不作为常规推荐，但针对唑类耐药、难治性真菌性膀胱炎、泌尿系统真菌球摘除术后有肾盂造瘘管患者可使用AmB（溶于无菌注射用水配成50 mg/L）膀胱冲洗治疗5~7 d。
侵袭性曲霉病一线抗真菌药物推荐伏立康唑，AmBd可作为唑类不耐受、耐药、难治或进展的曲霉病的适宜治疗选择［85-87］，临床上常用于侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）、侵袭性气管支气管曲霉病的替代或挽救治疗用药，通常静脉给药或联合经气道给药；唑类不耐受或难治患者中枢神经系统曲霉病可静脉使用AmBd，必要时联合颅内局部给药；曲霉眼内炎推荐伏立康唑治疗同时加用局部玻璃体内注射伏立康唑或AmBd；曲霉鼻窦炎推荐伏立康唑全身治疗联合手术治疗，必要时AmBd鼻部局部给药；肝脏、食道、胃肠道曲霉病：建议使用伏立康唑或AmBd作为初始治疗，出现梗阻等情况需要联合手术；肾脏曲霉病：可静脉AmBd治疗，如果一侧或两侧输尿管梗阻，应尽可能进行减压和局部AmBd灌注。
尽管AmBd针对念珠菌属的抗菌活性强，但主要用于唑类、棘白菌素类耐药或难治性念珠菌病的挽救治疗，对于慢性播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病、念珠菌骨髓炎常首选AmBd或联合氟胞嘧啶诱导治疗［71-73］。中枢神经系统感染患者的中枢神经系统装置，包括脑室造口引流和分流管等应尽可能移除，对于脑室内装置无法移除的患者，可以通过装置脑室内给予AmBd 0.01~0.5 mg（溶于2 ml 5%葡萄糖注射液）。由于棘白菌素类尿液浓度低，针对氟康唑耐药的泌尿系统念珠菌病，可选择AmBd静脉治疗，氟康唑耐药菌株引起的膀胱炎，AmBd膀胱冲洗治疗可能有效。艾滋病、恶性肿瘤、长期使用糖皮质激素等的患者合并口咽部念珠菌病，可使用AmBd溶液漱口［78］。食管念珠菌病的患者，如果无法耐受口服抗真菌药物，AmBd可作为次选。
AmBd是隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎性爱、播散性隐球菌病的首选药物。隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎治疗分为诱导期、巩固期、维持期，AmBd联合氟胞嘧啶是诱导期首选、快速的杀菌治疗方案［31-32，88-91］。非HIV感染、非器官移植患者，2010年IDSA推荐AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1，静脉给药），2018年中国隐球菌性脑膜炎专家共识推荐AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1，静脉给药），同时联合氟胞嘧啶≥4周，氟胞嘧啶不耐受者建议AmBd至少使用6周，根据AmBd临床使用观察，0.5~0.7 mg·kg-1·d-1，临床耐受性更好；HIV感染者，AmBd（0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，静脉给药）联合氟胞嘧啶至少2周，氟胞嘧啶不耐受者建议使用AmBd 4~6周；器官移植受者，AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1健康咨询师，静脉给药）4~6周。累及≥2个非连续性部位考虑播散性隐球菌病或血隐球菌荚膜抗原滴度≥1∶512的患者，治疗同隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎。严重的单器官感染如多部位皮肤软组织严重病变者、弥漫性肺部浸润、氟康唑不耐受或疗效不佳者，治疗同隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎健康咨询师，必要时外科评估［92］性爱。
感染组织的积极手术切除，早期给予有效抗真菌药物并尽早控制原发病。推荐AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1，静脉给药）治疗>
6周。肺部毛霉感染可以考虑气管镜下局部给药治疗。泊沙康唑或艾沙康唑已经批准用于毛霉目真菌感染的治疗，必要时可以考虑和AmBd联合抗真菌治疗。药物治疗剂量和最佳疗程尚不确定，总疗程至少12周［93-94］。
推荐AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1静脉给药）诱导治疗2周，播散性马尔尼菲篮状菌病建议4~6周，序贯伊曲康唑或伏立康唑巩固及维持治疗［95-96］。
急染、重症肺部感染、中枢神经系统以及播散性组织胞浆菌病建议AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1）静脉给药至少2周直至症状改善玉米有没有性染色体，序贯伊曲康唑巩固及维持治疗［97-99］。
系统性或播散型以及严重的肺孢子丝菌病推荐AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1静脉给药）治疗4~6周直至症状改善，然后改用伊曲康唑维持治疗［100-101］。
首选AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1，静脉给药），病情稳定后改伊曲康唑维持治疗，较大病灶需要评估是否需手术切除［102-104］。
1. 输液反应：AmBd引起发热和寒战统称为输液反应，两项荟萃分析结果提示发热发生率分别为24.50%和45.11%，寒战的发生率分别为48.50%和53.14%［105-106］。发生率和剂量并不成比例，相对于其他AmB脂质制剂，AmBd输液反应相对较低，在输注前使用对乙酰氨基酚、抗组胺药、糖皮质激素等可减少输液反应［107-108］，但有文献报道AmBd输液反应率与是否预防用药无必然联系［109］，输注时间延长可减少不良反应发生率，一般输注时间应不少于6 h，治疗初期需加强监测［107］。
2. 肾脏毒性：AmBd导致肾损害的主要机制是肾小管损伤和肾血管收缩［110-111］。其肾毒性发生率为26.1%~33.8%［105-106］，呈剂量依赖性。美国说明书及相关参考文献建议预防措施包括：（1）肾功能不全患者降低AmBd剂量。（2）水化及盐饱和法［43］：AmB使用前低钠患者需纠正血钠，至少在开始AmB前1 d开始水化，静脉输注0.9%生理盐水1 L 或10~15 ml/kg（如60 kg，600~900 ml/d静脉输注）；服用口服补液盐（在开始输注AmB前60 min口服1 L；当天剩下的时间分次口服2 L，根据患者耐受性评估酌情调整），已被证明是一个实用简单的方法但更有效的替代方案，尿钠排泄量为250~300 mEq/d或尿量>
2 L/d可被视为最佳盐补充的指标。有文献报道采用盐饱和法即输注前给予生理盐水扩容可改善AmB引起的肾小球滤过率下降［43］，但不能改善肾小管功能障碍。（3）延长静脉输注时间：对于血液系统恶性肿瘤、器官移植等患者，持续慢速滴注24 h较2~6 h内输注完毕发生肾功能不全的比率降低［112-113］，但是鉴于输液时间较长影响合并用药，建议在输注速度
3. 低钾血症：发生率为33.6%~53.0%［117-118］，其发生具有明显的剂量依赖性。肾上腺皮质激素与AmBd合用，可加重AmBd诱发的低钾血症。对于无肾功能损害者每日预先补钾以预防严重低钾血症，研究提示每日约需4~7 g补钾剂量［110，119］，推荐在密切监测血钾水平下进行补钾健康咨询师，一旦发生低钾血症，需要酌情增加补钾量，非紧急情况首选口服补钾。
4. 静脉炎：外周静脉输注患者静脉炎发生率为45%，而采用中心静脉导管或经外周静脉穿刺的中心静脉导管的患者发生率仅为5%［120］。为避免静脉炎发生，建议采用中心静脉导管输液，同时保证输注浓度不超过0.1 mg/ml。
5. 其他不良反应：AmBd引起贫血的发生率为37%~44%［110］，部分患者停药后数周才出现贫血。肝功能损害的发生率为14%［119］，注意监测肝功能，及时给予护肝治疗。AmBd有引起严重心律失常甚至心脏骤停的个案报道，用药前需排查心电图并询问患者既往有无心脏疾病史，用药前纠正低钾血症等电解质紊乱可降低心脏毒性。
1. 经气道给药：常见不良反应包括发热、咳嗽、咳痰、喘息（有哮喘、慢性阻塞性肺病等基础病时另做相应处理）、胸痛、过敏或反应。发热通常为一过性，经呼吸内镜喷雾常见不良反应于喷药数小时后发生，持续30 min至数小时不等，程度通常轻微，必要时给予一般解热镇痛药或糖皮质激素处理，雾化者无需停用雾化气溶吸入药物，维持吸入，发热情况大部分在几天内逐渐减轻乃至消失；咳嗽、咳痰、喘息、胸痛时给予一般镇咳药、气道解痉药、止痛药等对症、支持处理，必要时吸入气道扩张剂等，可同时降低雾化吸入强度，如延长雾化气溶吸入时间，每次不短于15~20 min，必要时30 min以上，也可进一步稀释雾化气溶吸入溶液。遇有过敏或反应时给予对症、支持处理，并停止后续雾化或内镜喷药操作。经呼吸内镜喷雾治疗前建议以雾化气溶吸入AmBd作为内镜喷药的诱导，其目的是预防喷药时过敏及喘息等严重不良反应，常用剂量为5 mg，每日两次，诱导1~3 d［52］。
2. 颅内给药：常见不良反应有恶心、呕吐、头痛等，糖皮质激素同时使用、缓慢回抽注入可减少不良反应，同时对乙酰氨基酚预防使用可减少发热和头痛发生。另外神经毒性包括眼肌麻痹、听力丧失、共济失调、截瘫、神经源性膀胱和勃起功能障碍等。这些症状多是一过性的，持续约几个小时；偶尔也有永久性神经毒性，在这些情况下，不建议增加剂量，或单次减少0.1 mg，可考虑暂停给药观察［97-98］。
综上所述，AmBd临床抗菌谱广、耐药率低，是隐球菌性脑膜炎/脑膜脑炎、播散性隐球菌病、慢性播散性念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病、念珠菌骨髓炎、毛霉病、马尔尼菲篮状菌等真菌感染的首选用药，在复发难治性侵袭性曲霉病和其他难治性真菌感染的挽救治疗中也有重要的地位。其临床使用静脉治疗为主，局部给药可作为联合给药方式，提高局部浓度减少全身不良反应玉米有没有性染色体，此外静脉给药前水化、给药过程中逐渐加量、缓慢滴注、预防性补钾很大程度提高了临床耐受性，临床应用过程中需密切监测血电解质、肝肾功能变化。
通信作者：俞云松，浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染病科，杭州 310016，Email：刘又宁，解放军总医院第一临床医学中心呼吸与危重症医学部，北京 100853，Email：；王明贵，复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040，Email：.cn.
顾问专家（按姓氏汉语拼音排序）：陈佰义（中国医科大学附属第一医院感染科）；刘又宁（中国人民解放军总医院呼吸与危重医学科）；刘正印（中国医学科学院北京协和医院感染科）；吕晓菊（四川大学华西医院感染科）；邱海波（东南大学附属中大医院重症医学科）；瞿介明（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重医学科）；施毅（学医学院附属金陵医院呼吸与危重医学科）；王明贵（复旦大学附属华山医院抗生素研究所）；吴德沛（苏州大学附属第一医院血液科）；张菁（复旦大学附属华山医院抗生素研究所）
执笔专家（按姓氏汉语拼音排序）：冯靖（天津医科大学总医院呼吸与危重医学科）；黄英姿（东南大学附属中大医院重症医学科）；黄志伟（复旦大学附属华山医院抗生素研究所）；李昕（长沙市第三医院药学部）；王俊（苏州大学附属第一医院血液科）；吴波（南京医科大学附属无锡人民医院肺移植科）；许利军（浙江大学医学院附属第一医院感染科）；杨青（浙江大学医学院附属第一医院检验科）；张俊丽（浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科）；周华（浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重医学科）；周志慧（浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科）；朱剑萍（浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部）
引用本文：两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识编写组, 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会. 两性霉素B脱氧胆酸盐临床合理应用专家共识（2022） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(16) : 1173-1183. DOI: 10.3760/cma.j.cn11-02578.
[35]秦大为, 杨明杰, 陆平艳, 等. 两性霉素B快速加量疗法在艾滋病合并隐球菌性脑膜炎中的应用[J]. 黔南民族医专学报, 2020, 33(3):185-189.
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