抗消化性溃疡药物的研究进展
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消化性溃疡是一种慢性疾病，其死亡率较低，但复发率较高，且难以治愈，严重影响患者的健康和生活质量。临床上消化性溃疡的治疗主要依靠药物治疗。随着医学和医药技术的不断发展，针对治疗消化性溃疡的药物的研发以及临床应用也取得了一定程度的进展。本文就抗消化性溃疡的药物的研究进展进行探讨，现综述如下：
消化性溃疡（peptic ulcer, PU）是一种常见的消化道疾病，其发病率较高，在体质较好的中年和青年中发病较多，男性发病多于女性。消化性溃疡包括十二指肠溃疡（Duodenal ulcer, DU）和胃溃疡（Gastric ulcer, GU），其中十二指肠溃疡约占75%，胃溃疡约占25%[1]。消化性溃疡发病机制比较复杂，至今对其尚未有明确的揭示。通常认为是由于胃部和十二指肠黏膜的损伤因素（致溃疡因素）和黏膜保护因素（黏膜屏障因素）之间的失衡引起，当致溃疡因素增强或黏膜屏障因素减弱时，就可能产生溃疡。临床针对消化性溃疡的药物治疗种类繁多，本次主要对其药物治疗研究进展进行以下综述。
消化性溃疡（peptic ulcer, PU）是一种常见的消化道疾病，其发病率较高，约10%到20%的人患有消化性溃疡。消化性溃疡包括十二指肠溃疡（Duodenal ulcer, DU）和胃溃疡（Gastric ulcer, GU），其主要症状表现为腹胀、反酸、嗳气，或伴有胃部疼痛，且疼痛呈慢性或周期性。严重的消化性溃疡会引起胃穿孔、胃出血和胃癌等严重的并发症。消化性溃疡的发病机制较为复杂，与胃黏膜的防御因素（如胃黏膜屏障和细胞更新等）和损伤因素（如感染和应激等）的失衡有关。当损害因素增强，防御因素和修复因素降低，易导致消化性溃疡的产生。药物因素、胃酸、胃蛋白酶、幽门螺旋杆菌（Helicobacter Pylori, PH）感染、烟酒、环境因素、饮食、精神因素、生活习惯、遗传和体质等都可以影响胃部和十二指肠的黏膜，触发溃疡的形成。消化性溃疡的发生往往不是单一因素作用引起，而是多种因素共同作用的结果，其中胃酸和胃蛋白酶以及幽门螺旋杆菌造成的感染在消化性溃疡的发病过程中发挥了主要的作用[2]。随着人们对于消化性溃疡的发病机理的认识加深，针对消化性溃疡治疗的药物的研发和应用也有了很大的进展，现就不同抗消化性溃疡药物的研究进展进行分述。
传统观念认为，消化性溃疡的发病与胃酸以及胃蛋白酶的自身消化作用息息相关。胃酸的酸性极大，侵蚀性较强，当胃部没有食物供其消化时，胃酸会侵蚀胃黏膜，造成胃黏膜损伤，引发溃疡[3]。质子泵（proton pump inhibitors, PPIs）又被称为酸泵，出现于20世纪90年代，是临床上常用的抑酸类药物。质子泵化学本质是H+/K+-ATP酶，其通过水解ATP释放的能量，泵出H+，完成胃酸的分泌过程。质子泵通过抑制胃壁上的H+/K+-ATP酶的活性，抑制胃壁分泌H+，降低胃酸对胃黏膜的损伤作用。质子泵主要有可逆型（ATP-拮抗剂）和不可逆型（K+拮抗剂）两种，目前存在的主要质子泵为不可逆型。质子泵抑制胃酸分泌的效率高，其对胃酸的抑制可达90%以上，在大剂量使用时，可导致零胃酸的状态[4]。
质子泵类的主要药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和拉贝拉唑等。其中奥美拉唑是最早面世的质子泵类药物，其脂溶性好，疗效佳，应用广泛[5]。董艳[6]的研究显示，泮托拉唑治疗消化性溃疡的临床效果明确，患者不良反应较少。临床常用的奥美拉唑和兰索拉唑等药物为不可逆质子泵，长期使用会打破胃酸分泌的平衡，引发高胃泌素血症，因而不宜长期使用。可逆性质子泵类药物尚处于研究阶段，并成为质子泵类药物的主要开发方向之一。
H2受体可以刺激胃黏膜壁细胞分泌胃酸。1976年，H2受体拮抗剂问世，其选择性阻断H2受体，抑制胃酸的分泌。H2受体拮抗剂类药物有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁和尼扎替丁等。H2受体拮抗剂类药物在质子泵类药物产生之前在消化性溃疡的治疗中发挥了巨大的作用。然而H2受体拮抗剂类药物副作用较大。西咪替丁的副反应发生率在20%以上，患者易产生胃肠道、神经系统和内分泌系统的不良反应，或有白细胞降低和等。法莫替丁与西咪替丁相比不良反应降低，偶有腹泻、白细胞下降、转氨酶升高的情况。袁楠[7]的研究显示，法莫替丁治疗消化性溃疡合并出血，与奥美拉唑相比，虽然疗效确切，但药效持续时间短，不良反应较多。严井泉[8]的研究显示，奥美拉唑治疗胃溃疡，效果优于西咪替丁，止血迅速，且复发率较低。翟力平[9]等人的研究显示，拉呋替丁联合泮托拉唑治疗消化性溃疡，与单用泮托拉唑治疗相比，虽然两组有效率无明显差异，但临床愈合率显著增高。
抗酸类药物是应用最早的抗消化性溃疡药物。抗酸类药物种类繁多，其基本原理是抗酸类药物与胃酸发生中和反应，降低胃酸含量[10]。沈飞等人[11]的研究显示，铝碳酸镁能够中和胃酸，增强黏液屏障功能，上调EGF的表达，明显提高溃疡的愈合质量。刘兆远[12]等人的研究显示，铝碳酸镁联合奥美拉唑治疗胃溃疡的临床效果显著，有助于溃疡创面的愈合和胃黏膜的保护，复发率低，安全性较高。
SAYI等人[13]认为，幽门螺旋杆菌感染是引起消化性溃疡的首要发病因素。幽门螺旋杆菌尿素酶分解产生氨，对消化道黏膜产生刺激，引发消化性溃疡。临床常见的导致出血、穿孔等严重并发症的消化性溃疡多由幽门螺旋杆菌感染引起[14]。黄德旺[15]的研究表明，对于幽门螺旋杆菌感染的消化性溃疡患者，在病情允许的情况下，应该首选抗幽门螺旋杆菌的治疗方案。铋类制剂和质子泵也有抗幽门螺旋杆菌的作用。幽门螺旋杆菌感染率较高，是诱发消化性溃疡和胃癌的原因之一，因而研究抗幽门螺旋杆菌的药物是抗消化性溃疡药物研发的主要方向之一。幽门螺旋杆菌在体外容易被多种抗生素和抗菌药物杀灭，然而在胃液中，由于PH值较低，许多抗生素和抗菌药物的药效降低甚至消失。体内对幽门螺旋杆菌敏感的药物有阿莫西林、环丙沙星、克拉霉素、庆大霉素、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、四环素等。目前没有单一抗生素能够有效杀灭幽门螺旋杆菌，临床治疗多采用联合用药的治疗方式，联合用药方案分为以质子泵为基础的治疗方案和以铋剂为基础的治疗方案。黄志生[16]的研究显示，质子泵与抗生素联合铋剂治疗能够有效杀灭幽门螺旋杆菌，促进溃疡愈合，保护胃黏膜，提高幽门螺旋杆菌的杀灭效果。
抑制胃酸分泌是治疗消化性溃疡的一个主要的方向，此外，胃黏膜的保护也是治疗消化性溃疡的一种思路。针对胃黏膜保护的药物主要有替普瑞酮、伊索拉定、瑞巴派特、硫糖铝、曲昔匹特、铋类制剂、前列腺素衍生物等。前列腺素E可以保护胃黏膜，抑制胃酸分泌，根据其结构合成的前列腺素衍生物可以促进胃黏膜分泌，增强黏膜的表面活性，促进胃和十二指肠的血液循环，且作用持久。吴彦考[17]的研究显示，前列腺衍生物等胃黏膜保护剂能够抑制胃酸分泌，促进溃疡面的愈合，通过提高胃黏膜的抵抗力来治疗胃溃疡。硫糖铝可以与蛋白质结合，形成大分子复合物覆盖于溃疡的表面，阻止胃酸进一步扩大溃疡损伤；另外，硫糖铝可以通过吸附作用抑制胆汁酸和胃蛋白酶的活性。何玉兰[18]的研究显示，表皮生长因子联合硫糖铝应用在消化性溃疡患者的临床治疗中，能够有效改善临床症状，增加上皮细胞的增殖和分化，促进溃疡的愈合。
临床上，往往联合使用抗消化性溃疡药物治疗的效果更佳。任正康[19]等人的研究显示，应用奥美拉唑治疗消化性溃疡时，联合应用克拉霉素和施维舒，治疗效果好，副作用少，疗程短，溃疡愈合更快。杨宝清[20]的研究结果显示，奥美拉唑联合阿莫西林、甲硝唑胶体果胶铋联合治疗消化性溃疡，临床效果较好，不良反应少，药物的安全性较高。
消化性溃疡（peptic ulcer, PU）发病率较高，主要症状表现为腹胀、反酸、嗳气，或伴有胃部疼痛，疼痛呈慢性或周期性。严重的消化性溃疡会引起胃穿孔、胃出血和胃癌等严重的并发症。消化性溃疡用药主要以酸抑制和酸中和为基础，同时保护胃黏膜，调节胃动力，促进溃疡的愈合，并根据病情应用抗菌药物。临床上现行的有效疗法多为二联、三联或四联用药。二联疗法以质子泵与抗生素联用为主；三联疗法为以铋剂为基础或者以质子泵为基础的三联疗法；四联疗法在以铋剂为基础的三联疗法的基础上联合使用H2受体拮抗剂或质子泵。质子泵、H2受体拮抗剂、抗酸药或抗幽门螺旋杆菌等药物用于消化性溃疡的药物在临床应用多年，其治疗方法不断优化，从单一用药转变为联合用药为主；此外，各类药物的剂型也在不断改进，出现了定位释药剂型、速释剂型、缓控速释药剂型等新剂型，其应用到临床，生物利用度更高，效果更好，使消化性溃疡患者受益良多。
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[9] 翟力平, 安贺娟, 盛剑秋. 拉呋替丁治疗消化性溃疡疗效及安全性观察[J]. 中国医药导刊, 2015(8):805-806.
[10] 刘天扬, 于新颖, 寻延滨,等. 抗酸药关键质量属性表征与质量评价[J]. 中国药品标准, 2017, 18(1).
[14] 甘伙烨, 彭铁立, 黄友明,等. 含铋剂四联疗法作为幽门螺杆菌根除失败后补救治疗方案的临床研究[J]. 湖北民族学院学报(医学版), 2014, 31(1):34-36.
[16] 黄志生. 铋剂治疗合并幽门螺旋杆菌感染的消化道溃疡效果观察[J]. 北方药学, 2015(6):24-25.
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[19] 张芹. 抗生素联合妇科千金片在子宫内膜炎治疗中的应用效果[J]. 中外女性健康研究, 2016(17):69-69.
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