为何肥胖会加速肿瘤生长？哈佛研究发现...
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实验表明，与饮食相关的肿瘤生长差异特别依赖于CD8+ T细胞的活性，CD8+ T细胞是一种能够靶向并杀死癌细胞的免疫细胞。实验消除小鼠体内的CD8+ T细胞后，饮食对肿瘤生长没有影响。
引人注目的是，高脂肪饮食减少了肿瘤微环境中CD8+ T细胞的存在，但在身体的其他地方没有。那些留在肿瘤里的细胞就不那么强壮了——它们分裂得更慢，并且有活性降低的标记。但当这些细胞被分离出来并在实验室中生长时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中的某些东西损害了这些细胞的功能。
团队还遇到了一个明显的矛盾：在肥胖动物体内，尽管身体的其他部位如肥胖动物所预期的那样富含脂肪，但关键的游离脂肪酸(细胞的主要燃料来源)在肿瘤微环境中已被耗尽。
这些线索促使研究人员绘制出肿瘤中不同细胞类型在正常和高脂肪饮食条件下的代谢概况。
分析显示，癌细胞会对脂肪含量的变化做出反应。在高脂肪饮食下，癌细胞能够重新编程其代谢过程与效果，以增加脂肪的摄取和利用，而CD8+ T细胞则不能。这最终耗尽了肿瘤微环境中的某些脂肪酸，使T细胞缺乏这种必需的燃料。
脂肪酸的反常消耗是这项研究最令人惊讶的发现之一。“肥胖和全身新陈代谢可以改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式，这是一个令人兴奋的发现，我们的代谢图谱现在允许我们解剖和更好地了解这些过程。”海吉斯实验室的博士后Ringel说。
通过几种不同的方法，包括单细胞基因表达分析、大规模蛋白质调查和高分辨率成像，该团队确定了肿瘤微环境中癌症和免疫细胞代谢途径的众多与饮食相关的变化。
特别令人感兴趣的是PHD3，一种在正常细胞中被证明可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质。与正常环境相比，肥胖环境下癌细胞的PHD3表达明显降低。当研究人员迫使肿瘤细胞过度表达PHD时，他们发现这降低了肥胖老鼠体内肿瘤吸收脂肪的能力。它还恢复了肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸的可用性。
PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。与PHD3蛋白较低的肿瘤相比，高PHD3肿瘤在肥胖小鼠中生长较慢。这是CD8+ T细胞活性增加的直接结果。在缺乏CD8+ T细胞的肥胖小鼠中，PHD3表达的差异不影响肿瘤的生长。
研究小组还分析了人类肿瘤数据库，发现PHD3低表达与免疫“冷”肿瘤相关，即免疫细胞数量较少。作者说，这种联系表明，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中扮演着重要角色，肥胖降低了多种癌症的抗肿瘤免疫。
“CD8+ T细胞是许多有前途的精确癌症疗法的中心焦点，包括疫苗和细胞疗法，如CAR-T，”Sharpe表示。“这些方法需要T细胞有足够的能量来杀死癌细胞，但同时我们不希望肿瘤有燃料来生长。我们现在拥有了研究这种阻止T细胞发挥应有功能的动态和决定机制的令人惊讶的全面数据。”
作者说，更广泛地说，研究结果为更好地理解肥胖如何影响癌症以及患者代谢对治疗结果的影响奠定了基础。他们说，虽然说PHD3是否是最好的治疗靶点还为时过早，但这一发现为通过其代谢弱点来对抗癌症的新策略打开了大门。
Haigis说:“我们感兴趣的是确定我们可以用来作为潜在目标的途径，以防止癌症的生长和增强免疫抗肿瘤功能。”“我们的研究提供了一个细致深入的代谢图谱，可以深入挖掘肥胖、肿瘤免疫以及免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互影响和竞争。”可能还有许多其他类型的细胞参与其中，还有更多的途径有待探索。”
(来源：前瞻网）
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